Autonomās nervu sistēmas sinapsēm kopumā ir tāda pati struktūra kā centrālajām.
Nervu impulsu pārraidi no preganglionālajām šķiedrām uz visu autonomo gangliju neironiem veic N-holīnerģiskās sinapses, t.i. sinapses uz postsinaptiskās membrānas, kuras atrodas pret nikotīnu jutīgie holīnerģiskie receptori.
Postganglioniskās holīnerģiskās šķiedras veido M-holīnerģiskas sinapses uz izpildorgānu šūnām. Viņu postsinaptiskā membrāna satur muskarīnu jutīgus receptorus (blokators ir atropīns).
Abās sinapsēs ierosmes pārraidi veic acetilholīns. M-holīnerģiskajām sinapsēm ir aizraujoša ietekme uz gremošanas kanāla gludajiem muskuļiem, urīnceļu sistēmu (izņemot sfinkterus) un kuņģa-zarnu trakta dziedzeriem. Tomēr tie samazina sirds muskuļa uzbudināmību, vadītspēju un kontraktilitāti un izraisa dažu galvas un iegurņa asinsvadu relaksāciju.
Postganglioniskās sinaptiskās šķiedras veido 2 veidu adrenerģiskās sinapses uz efektoriem: alfa-adrenerģisko un beta-adrenerģisko. Pirmās postsinaptiskā membrāna satur beta1 un beta2 adrenerģiskos receptorus.
posthaplioniskās šķiedras inervē zemādas tauku un aknu šūnas un, iespējams, nieru kanāliņus un limfātiskos veidojumus (piemēram, aizkrūts dziedzeri, liesu, Peijera plankumus un limfmezglus). Postganglioniskās simpātiskās šķiedras, kas inervē sviedru dziedzerus un skeleta muskuļu asinsvadus, izdala acetilholīnu un ir holīnerģiskas.
Starpnieki:
Norepinefrīns ir adrenerģiskās sistēmas neirotransmiters. Vēl viena svarīga ANS sastāvdaļa ir adrenerģiskā sistēma. Joprojām nav zināms, kurš neirotransmiters sākotnēji tika izmantots šajā sistēmā - epinefrīns vai norepinefrīns. Tagad ir zināms, ka, izņemot virsnieru dziedzerus, kas izdala epinefrīnu (adrenalīnu), adrenerģiskās sistēmas neirotransmiters ir norepinefrīns. Acetilholīns ir ganglija starpnieks holīnerģiskajām un adrenerģiskajām sistēmām. Eferentie nervi gan holīnerģiskajai, gan adrenerģiskajai sistēmai rodas no atbilstošām smadzeņu stumbra un muguras smadzeņu daļām. Eferenti nervi veido sinapses ganglijā, kas atrodas ārpus orgāna.
32. Holīnerģiskie un adrenerģiskie nervi. Uzbudinājuma transmisijas bioķīmiskais mehānisms holīnerģiskos un adrenerģiskos nervos. M- un N-holinoreaktīvās sistēmas.
Simpātiskās un parasimpātiskās nervu šķiedras izdala galvenokārt vienu no diviem sinaptiskajiem raidītājiem – acetilholīnu vai norepinefrīnu. Šķiedras, kas izdala acetilholīnu, sauc par holīnerģiskām, bet šķiedras, kas izdala norepinefrīnu, sauc par adrenerģiskām (termins, kas iegūts no adrenalīna, alternatīva epinefrīnam).
Visi preganglioniskie neironi (gan simpātiskās, gan parasimpātiskās nervu sistēmas) ir holīnerģiski. Acetilholīns vai līdzīgas vielas, saskaroties ar ganglijiem, ierosina simpātiskos un parasimpātiskos postganglioniskos neironus. Visi vai gandrīz visi parasimpātiskās sistēmas postganglioniskie neironi ir arī holīnerģiski.
No otras puses, lielākā daļa postganglionisko simpātisko neironu ir adrenerģiski. Tomēr postganglioniskās simpātiskās nervu šķiedras, kas iet uz sviedru dziedzeriem, arrector pili muskuļiem un ļoti nelielu skaitu asinsvadu, ir holīnerģiskas.
Nervu sistēmas holīnerģiskie mehānismi- tās ir vielas, kas nodrošina ierosmes pārnešanu holīnerģiskajā sinapsē.
Starpnieks acetilholīns (holīna un etiķskābes esteris) veidojas no aminoskābes holīna un acetil-CoA nervu šķiedras presinaptiskajā galā. Iegūtais starpnieks nonāk pūslīšos, un daži var palikt brīvā stāvoklī. Kad tas ir satraukts, raidītājs tiek atbrīvots no pūslīšiem. Mediatora atbrīvošanas process ir atkarīgs no C. Normālai sinapses darbībai ir nepieciešams raidītājs, tāpēc acetilholīns tiek atkārtoti sintezēts uz presinaptiskās membrānas. Šim nolūkam aminoskābe holīns tiek atbrīvots no postsinaptiskās membrānas, daļēji no sinaptiskās plaisas (raidītāja atgriešanās). Mediatora veidošanai nepieciešama metohondriju enerģija.
Enzīms, kas veicina acetilholīna sintēzi, ir acetilholīna transferāze jeb holīna acetilāze. Šis enzīms veidojas neirona ķermenī un nonāk nervu galos. Normālai raidītāja veidošanai ir nepieciešama neirona ķermeņa integritāte. Izolēta nervu šķiedra ilgstoši nevar atbrīvot raidītāju.
Enzīms, kas sadala acetilholīnu, ir acetilholīnesterāze. Šim fermentam ir augsta afinitāte pret acetilholīnu, kas atrodas kompleksa un X receptoru formā. Ir īstā acetilholīnesterāze (atrodas sinapsēs un sarkanajās asins šūnās), kas fizioloģiskā koncentrācijā šķeļ acetilholīnu, un viltus acetilholīnesterāze (ķermeņa šķidrumos – siekalās, plazmā u.c.), kas lielā koncentrācijā šķeļ acetilholīnu un arī iznīcina dažādus acetilholīnus. atvasinājumi (kurarekodi).narkotikas). Atbrīvotais holīns ar transportētāju palīdzību nonāk presimpātiskajā membrānā, bet etiķskābe un glikoze caur intersticiālu šķidrumu nonāk asinīs.
Nervu sistēmas adrenerģiskie mehānismi veikta norepinefrīna - 90% un citu kateholamīnu - 10% dēļ.
Norepinefrīna prekursors ir izopropilnoradenalīns, dopamīns. Sintēzei ir nepieciešamas aminoskābes tironīns un fenilamīns, kas nāk no postsinaptiskās membrānas un no neirona ķermeņa. Jebkura struktūra var veidot norepinefrīnu, bet 95% no tā veidojas uz presimpātiskās membrānas.
Fermenti norepinefrīna sintēzei – transamināzes.
Noadrenalīna iznīcināšanas enzīmi ir kateholamīna transferāžu grupa, bieži vien monoaminoetiķskābe un monoamīna oksidētāji.
Adrenoreceptori ir olbaltumvielu molekulas ar afinitāti pret norepinefrīnu un tā atvasinājumiem. Šie receptori ir visattālākās proteīna molekulas ārējā apakšvienība; iekšējā apakšvienība var būt enzīms (ademilāta un guanilāta ciklāze). Mijiedarbojoties ar receptoru, mainās proteīna molekulas struktūra un līdz ar to mainās enzīma aktivitāte.
Ir 2 veidu holīnerģiski receptori - M un N.
M-holīnerģiskie receptori - jutīgi pret muskalīnu (mušmires indi) - atrodas galvenokārt iekšējos orgānos, endokrīnos dziedzeros, sirdī, asinsvados, elpceļos, kuņģa-zarnu traktā. Tiem ir lēns, bet ilgstošs efekts, un tie var izraisīt satraukumu. Ir 2 veidu M-holīnerģiski receptori: viens iekšējos orgānos, otrs endokrīnajos dziedzeros. Kad M-holīnerģiskais receptors ir uzbudināts, tiek kavēta sirds darbība, paplašinās asinsvadi, aktivizējas kuņģa-zarnu trakta darbība, mainās dažu endokrīno dziedzeru sekrēcija.
N-holīnerģiskie receptori ir jutīgi pret nikotīnu. Tie atrodas autonomajos ganglijos, mioneirālās sinapsēs un virsnieru dziedzeru hlorofila audos. Šiem receptoriem ir ātra, īslaicīga iedarbība, un tie nevar apkopot ierosmi. Ir 3 šķirnes. Šķirņu klātbūtnes dēļ receptorus var bloķēt dažādas vielas. Centrālajā nervu sistēmā ir vairāk H-holīnerģisko receptoru. M-holīnerģiskie receptori dominē smadzeņu stumbrā, subkortikālajos mezglos, limbiskajā sistēmā, retikulārajā veidojumā un hipotalāmā.
33. Ķīmiskā ierosmes pārnešana simpātiskās nervu sistēmas ganglijās. Acetinholīns kā ierosmes raidītājs ganglijās. Holinosterāzes loma. Gangliju bloķējošās vielas un to nozīme medikamentozajā terapijā.
Galvenā ierosmes pārnešanas metode veģetatīvā nervu sistēmā ir ķīmiska. To veic pēc noteiktiem modeļiem, starp kuriem izšķir divus principus. Pirmais (Deila princips) ir tāds, ka neirons ar visiem tā procesiem atbrīvo vienu raidītāju. Kā tagad kļuvis zināms, līdzās galvenajam šis neirons var saturēt arī citus raidītājus un to sintēzē iesaistītās vielas. Saskaņā ar otro principu katra mediatora ietekme uz neironu vai efektoru ir atkarīga no postsinaptiskās membrānas receptora rakstura.Veģetatīvā nervu sistēmā ir vairāk nekā desmit veidu nervu šūnas, kas kā galvenos ražo dažādus mediatorus. : acetilholīns, norepinefrīns, serotonīns un citi biogēnie amīni, aminoskābes, ATP Katrs no mediatoriem veic pārneses funkciju, kā likums, noteiktās autonomā refleksa loka daļās. izdalās acetilholīns visu preganglionisko simpātisko un parasimpātisko neironu galos, kā arī lielākajā daļā postganglionisko parasimpātisko galu. Turklāt, izmantojot acetilholīnu, pārraida arī daļa postganglionisko simpātisko šķiedru, kas inervē sviedru dziedzerus un, šķiet, skeleta muskuļu vazodilatatorus.Raidītājs, kas izdalās presinaptiskajos terminālos ienākošo nervu impulsu ietekmē, mijiedarbojas ar specifisku receptoru proteīnu. postsinaptiskās membrānas un veido sarežģītu savienojumu ar to. Olbaltumvielu, ar kuru mijiedarbojas acetilholīns, sauc par holīnerģisko receptoru, adrenalīnu vai norepinefrīnu - par adrenerģisko receptoru utt. Dažādu mediatoru receptoru atrašanās vieta ir ne tikai postsinaptiskā membrāna. Atklāta arī īpašu presinaptisko receptoru esamība, kas ir iesaistīti mediatora procesa regulēšanas atgriezeniskās saites mehānismā sinapsē. Acetilholīnesterāze spēlē galveno lomu neirohumorālās un sinaptiskās transmisijas procesos: holīnerģiskajās sinapsēs tas katalizē acetilholīna hidrolīzi, kā rezultātā aptur šī mediatora ietekmi uz holīnerģisko receptoru, kas ir atbildīgs par nervu šķiedras ierosmi. Ja AChE tiek inhibēts, acetilholīna receptoru atbrīvošanās notiek ļoti lēni (tikai difūzijas ceļā), un nervu impulsu pārraide tiek bloķēta līmenī (neirotransmitera<->postsinaptiskā membrāna). Tas izraisa ķermeņa procesu dezorganizāciju un smagas saindēšanās gadījumā (īpaši ar fosfororganiskajiem ķīmiskajiem kaujas līdzekļiem) var izraisīt nāvi. Gangliju bloķējošas vielas spēj bloķēt autonomo nervu gangliju n-holīnerģiskos receptorus un tādējādi kavē nervu ierosmes pārnešanu no veģetatīvo nervu preganglionālajām šķiedrām uz postganglionālajām šķiedrām. Mūsdienu gangliju blokatori kavē vai pilnībā izslēdz nervu impulsu vadīšanu simpātiskajos un parasimpātiskajos mezglos, sinokarotīdo glomerulos un virsnieru dziedzeru hromafīna audos, kas izraisa īslaicīgu iekšējo orgānu mākslīgo denervāciju un to funkciju izmaiņas. Tomēr dažādām zālēm var būt atšķirīga darbība attiecībā uz dažādām gangliju grupām. Pirmais gangliju blokators, kas tika praktiski izmantots medicīnā 50. gadu sākumā, bija heksametonijs (heksonijs). Tad tika iegūti vairāki citi gangliju blokatori; daži no tiem, piemēram, heksametonijs, ir ceturtā amonija savienojumi, un daži ir terciārie amīni.
34. Veģetatīvās nervu sistēmas nozīme visa organisma darbībā. Ķermeņa autonomās nervu sistēmas adaptīvi-trofiskā nozīme.
Veģetatīvās nervu sistēmas galvenā funkcija ir regulēt ķermeņa orgānu dzīvības procesus, koordinēt un pielāgot to darbu vispārējām ķermeņa vajadzībām un prasībām vides apstākļos. Šīs funkcijas izpausme ir vielmaiņas, uzbudināmības un citu orgānu un pašas centrālās nervu sistēmas darbības aspektu regulēšana. Šajā gadījumā audu, orgānu un sistēmu darba kontrole tiek veikta caur divu veidu iedarbībām - iedarbinošo un koriģējošo.Veģetatīvās nervu sistēmas ietekme uz viscerālajām funkcijām. Visas ķermeņa struktūras un sistēmas inervē veģetatīvās nervu sistēmas šķiedras. Daudziem no tiem ir dubultā, bet dobajiem viscerālajiem orgāniem pat trīskārša (simpātiskā, parasimpātiskā un metasimpatiskā) inervācija. Katra no tām lomas izpēte parasti tiek veikta, izmantojot elektrisko stimulāciju, ķirurģisku vai farmakoloģisko izslēgšanu, ķīmisko stimulāciju utt. Galvenā veģetatīvās nervu sistēmas metasimpatiskās daļas funkcionālā loma ir ieviest mehānismus, kas nodrošina homeostāzi - relatīvo. iekšējās vides dinamiskā noturība un fizioloģisko pamatfunkciju stabilitāte . Turpretim veģetatīvās nervu sistēmas simpātiskā daļa tiek uzskatīta par trauksmes, aizsargspēku un resursu mobilizācijas sistēmu aktīvai mijiedarbībai ar vides faktoriem. Šīs autonomās nervu sistēmas simpātiskās daļas uzbudinājuma rezultātā izjauktās noturības atjaunošanas un uzturēšanas uzdevumu uzņemas veģetatīvās nervu sistēmas metasimpatiskās un daļēji parasimpātiskās daļas. Autonomās nervu sistēmas simpātiskās daļas adaptīvi-trofiskā funkcija. Adaptācijas-trofiskās ietekmes sekas, kas vispirms iegūtas, kairinot simpātiskās šķiedras, pilnībā atkārtojas hipotalāma reģiona kairinājuma rezultātā. Līdz ar to visā organismā adaptīvā-trofiskā ietekme var tikt veikta refleksīvi (stimulējot sensoro ceļu receptorus), kā arī tieši stimulējot hipotalāma centrus, kuru neironus var uzbudināt ar lokāli veidotām bioloģiski aktīvām vielām. vai atnesa ar asinīm. Tādējādi veģetatīvās nervu sistēmas simpātiskās daļas adaptīvi-trofiskā ietekme, nebūdama sprūda, modulē konkrēta orgāna funkcionālo aktivitāti - uztveršanu, ierosmes vadīšanu, starpniecību, kontrakciju, sekrēciju utt. un pielāgo to ķermeņa vajadzībām.
35. Autonomās nervu sistēmas līdzdalība holistisku uzvedības reakciju veidošanā.
Pateicoties neironiem, veģetatīvā nervu sistēma ir iesaistīta refleksu reakciju īstenošanā, ko sauc par autonomajiem refleksiem. Autonomos refleksus izraisa eksteroreceptoru un interoreceptoru kairinājums. Ar veģetatīviem refleksiem impulsi tiek pārnesti no centrālās nervu sistēmas uz perifērajiem orgāniem pa simpātiskiem vai parasimpātiskajiem nerviem.Refleksi, kas aizveras veģetatīvās nervu sistēmas gangliju līmenī, tiek saukti par ANS metasimpātiskās nodaļas refleksiem. Autonomās sistēmas gangliji ir refleksu centri, kas pārvietoti uz perifēriju. Veģetatīvās sistēmas ganglijos ir visi neironi, kas nepieciešami refleksu pārslēgšanai (aferento, eferento, interkalāro un inhibējošo). “Lokālos” perifēros refleksus veic intramurāli autonomie gangliji un tie regulē sirds darbību, zarnu perilstatiku un savstarpējās attiecības. starp kuņģa daļām un dažiem citiem orgāniem . Šajos ganglijos nonākušie neironi, to procesi, sinapses un galotnes veido intraorgānu refleksu struktūras, kas regulē orgāna darbību ar intraorgānu perifērajiem refleksiem. Metasimpātiskās nervu sistēmas struktūrās ietilpst elektrokardiostimulatori, kuriem piemīt spontānas depolarizācijas spējas, kas nodrošina orgāna gludo muskuļu šūnu kontrakcijas ritmu.Impulsi, kas orgānā nonāk pa parasimpātisko nervu preganglionālajām šķiedrām, mijiedarbojas ar impulsiem. kas veic intraorgānu refleksu regulēšanas procesus. Orgāna reakciju nosaka šīs mijiedarbības rezultāts. Šī iemesla dēļ preganglionisko šķiedru kairinājuma ietekme nav skaidra. Uz orgāniem, kuros atrodas intramurālo refleksu regulējošie mehānismi, postganglionālajām parasimpātiskajām šķiedrām ir (atkarībā no inervētā orgāna funkcionālā stāvokļa) gan ierosinoša, gan inhibējoša iedarbība. Viņi spēj ieslēgt vai izslēgt, stiprināt vai vājināt vienu vai otru orgānu darbību, tādējādi veicot dažādas regulējošas ietekmes, kas nepieciešamas, lai uzturētu normālu nepārtrauktu darbību.
No preganglioniskajiem neironiem uz postganglioniskajiem neironiem un no tiem uz efektororgāniem ierosme tiek pārraidīta caur mediatoriem. Raidītāju pārraides mehānismi veģetatīvās nervu sistēmas sinapsēs kopumā ir tādi paši kā neiromuskulārajā plāksnē un centrālajās sinapsēs, taču autonomās nervu sistēmas sinapses raksturs, to mainīgums un blīvums būs atšķirīgs. Ir arī specifika mediatoru pārnešanai ganglijās. Starpnieks acetilholīns izdalās visu preganglionālo parasimpātisko šķiedru galos. Acetilholīns iedarbojas uz postsinaptiskās membrānas receptoriem un izraisa postganglionisko šķiedru ierosmi. Tā kā gangliju transmisija vispirms tika reproducēta ar nikotīna palīdzību, atbilstošos receptorus sauca par nikotīnam līdzīgiem receptoriem (H-holīnerģiskiem receptoriem).
Ganglijās, kurām tuvojas preganglionālās simpātiskās šķiedras, neirotransmitera transmisija tiek reproducēta gan ar acetilholīna, gan norepinefrīna palīdzību. Šīs pozīcijas pamatotību apstiprina eksperimenti, izmantojot gangliju blokatorus. Benzoheksonija, pirilēna, temehīna, higronijas ietekmē notiek H-holīnerģisko receptoru blokāde, obzidāna, prazosīna - adrenoreceptoru ietekmē, kas noved pie nervu ierosmes pārnešanas no veģetatīvo nervu preganglionālajām šķiedrām uz postganglioniskajām šķiedrām.
Postganglionisko nervu šķiedru iedarbību uz efektoru nodrošina mediatoru izdalīšanās sinaptiskajā spraugā, kas ietekmē postsinaptisko membrānu - darba orgāna šūnas membrānu. Postganglioniskās parasimpātiskās šķiedras atbrīvo acetilholīnu, kas saistās ar M-holīnerģiskiem receptoriem, t.i. muskari-
nopodibnym receptori (M - XP). M-ChR blokatori, kas novērš parasimpātisku iedarbību, ir atropīns, skopolamīns, platifilīns.
Hiostganglioniskā simpātiskā informācijas pārraide notiek, piedaloties divu veidu receptoriem - a- un b-adrenerģiskiem receptoriem (AR). CT-AP blokāde tiek veikta, izmantojot fentolamīnu, tropafēnu utt.; B-AR blokāde - anaprilīns (Inderal, Obzidan) utt., Kas kavē simpātiskās nervu sistēmas ietekmi.
Kateholamīnus izdala ne tikai simpātiskie nervu gali, bet arī virsnieru medulla. Virsnieru dziedzeri (medulla), kas ir homologi simpātiskiem postganglioniskajiem neironiem, galvenokārt izdala adrenalīnu (apmēram 80%) un norepinefrīnu (20%).
Kateholamīni no simpātisko nervu galiem un virsnieru dziedzeriem iedarbojas uz adrenerģiskajiem receptoriem. Ir a1 un a2, B1 un B2 adrenerģiskie receptori. Par to molekulāro struktūru ir maz zināms. A-AR stimulēšana izraisa asinsvadu sašaurināšanos, kuņģa, zarnu, urīnvadu, dzemdes sfinkteru kontrakciju un acu zīlīšu paplašināšanos.
PrAR stimulēšana izraisa sirds kontrakciju biežuma un stipruma palielināšanos, stimulē lipolīzi utt.
Fb-AP aktivizēšana izraisa noteiktu asinsvadu (piemēram, koronāro asinsvadu) paplašināšanos, zarnu, žultspūšļa, dzemdes muskuļu atslābināšanu, bronhu paplašināšanos un pastiprinātu glikogenolīzi.
Simpātisko adrenerģisko neironu darbību atkārto simpatomimētiskās jeb simpatolītiskās vielas, kas bloķē to ietekmi.
Lielākā daļa orgānu, kas reaģē uz kateholamīniem, satur gan α-, gan β-adrenerģiskos receptorus, un viena vai otra orgāna reakcija ir atkarīga no tā, vai dominē α- vai β-adrenerģiskie receptori. Biežāk šāda veida receptoru ierosmes ietekme ir pretēja. Tādējādi α-adrenerģisko receptoru stimulēšana izraisa asinsvadu sašaurināšanos ādā un gļotādās, un β-adrenerģisko receptoru stimulēšana izraisa to paplašināšanos. Norepinefrīns izraisa spēcīgu miokarda B-adrenerģisko receptoru stimulāciju, bet maz ietekmē bronhu un trahejas asinsvadu gludo muskuļu B-adrenerģiskos receptorus.
Papildus acetilholīnam un norepinefrīnam veģetatīvās nervu sistēmas mediatori ietver arī ATP, vielu P, angiotenzīnu un citus polipeptīdus, prostaglandīnu E, serotonīnu un histamīnu. Autonomās nervu sistēmas perifērajā daļā ir identificēti arī dopamīna, histamīna (No un H2), opiātu, angiotenzīna un citu polipeptīdu, kā arī prostaglandīna E pre- un postsinaptiskie receptori.
Nosauktie citoreceptori ir ļoti svarīgi zāļu terapijā. Tādējādi zāles, kas pieder pie p-blokatoriem, tiek plaši izmantotas kardioloģiskajā praksē.
(Ārstēšanai
Autonomie gangliji spēlē nozīmīgu lomu caur tiem ejošo nervu impulsu izplatīšanā un izplatīšanā. Nervu šūnu skaits ganglijos ir vairākas reizes lielāks (augšējā kakla spmpātiskajā ganglijā 32 reizes, ciliārajā ganglijā 2 reizes) lielāks nekā ganglionā nonākošo preganglionisko šķiedru skaits. Katra no šīm šķiedrām veido sinapses daudzās gangliju šūnās. Tāpēc nervu impulsi, kas pa preganglionālo šķiedru nonāk ganglijā, var ietekmēt lielu skaitu postganglionisko neironu un līdz ar to vēl lielāku skaitu inervētā orgāna muskuļu un dziedzeru šūnu. Tādējādi tiek panākta preganglionisko šķiedru ietekmes zonas paplašināšanās.
Cik plaši tiek izplatīti nervu impulsi, kas pārvietojas pa preganglionālajām šķiedrām, liecina fakts, ka suņiem vidēji visas aptuveni 70 klejotājnerva šķiedras tuvojas vairākiem lieliem vēdera dobuma orgāniem: aizkuņģa dziedzerim, tievajām zarnām, virsnieru dziedzeriem un. nieres. Šis ierobežotais vagusa nervu šķiedru skaits, izmantojot to sinaptiskos savienojumus ar iekšējo orgānu nervu ganglijiem un pinumiem, nodrošina parasimpātisku inervāciju visiem uzskaitītajiem iekšējiem orgāniem.
Katram postganglioniskajam neironam ir sinapses, ko veido daudzas preganglioniskās šķiedras. Ar to saistīta nervu impulsu telpiskās summēšanas parādība. Ja vienu preganglionālo šķiedru stimulē zemsliekšņa stipruma stimuli, tad postganglionālajās šķiedrās darbības potenciāls nerodas.
Ja vairākas preganglioniskās šķiedras tiek stimulētas ar tāda paša stipruma stimuliem, kādi tika izmantoti vienas šķiedras stimulēšanai, tad postganglionālajās šķiedrās telpiskās iedarbības rezultātā tiek konstatēti darbības potenciāli. .
Simpātiskajos nervu ganglijos atsevišķu preganglionisko šķiedru ietekmes zonas daļēji pārklājas viena ar otru. Tāpēc, ja vienlaikus tiek stimulēti divi šo šķiedru kūļi, parādība : divu preganglionisko šķiedru saišķu vienlaicīgas virssliekšņa stimulācijas efekts vienmēr ir mazāks par to efektu aritmētisko summu, kas rodas, atsevišķi stimulējot vienus un tos pašus šķiedru kūļus.
Kad tiek stimulētas preganglioniskās nervu šķiedras, skaidri tiek konstatētas arī īslaicīgas nervu impulsu summēšanas parādības. Kairinājums ar vienu stimulu, kā likums, nerada efektu pat ar lielu kairinājuma stiprumu. (Nespēju uzbudināt atsevišķu stimulu ietekmē, kas raksturīga veģetatīvās nervu sistēmas neironiem un daudziem centrālās nervu sistēmas neironiem, sauc par iterativitāti.) Turpretim, reaģējot uz stimulāciju ar ritmiskiem stimuliem, preganglioniskās šķiedras postganglionālajos neironos. rodas satraukti sakarā ar īslaicīgu postsinaptisko ierosmes potenciālu summēšanu.
Nervu impulsu vienpusēja vadīšana interneuronu sinapsēs, mezglā ienākošo atsevišķu preganglionisko šķiedru ietekmes zonu pārklāšanās, laika un telpiskās summēšanas un oklūzijas klātbūtne liecina, ka neironu un gangliju sinapses struktūras struktūra un īpašības. autonomā nervu sistēma ir tādi paši kā centrālās nervu sistēmas neironi un sinapses.
Veģetatīvās nervu sistēmas neironu raksturīga iezīme ir salīdzinoši rets to radīto impulsu ritms, kas nepārsniedz 10-15 impulsus sekundē. Tādējādi maksimālais impulsu ritms, kas iet caur vazokonstriktora nervu šķiedrām, nenotiek vairāk kā 6-8 sekundē. Biežais preganglionisko šķiedru ierosmes ritms, kas pārsniedz dabisko impulsu, kas rodas veģetatīvās nervu sistēmas neironos, biežumu, daļēji tiek bloķēts sinapsēs, un postganglioniskais neirons tiek uzbudināts retāk. Tādējādi tiek konstatēta nervu impulsu ritma transformācija. Stimulācijas ātrums, kas pārsniedz 100 sekundē, izraisa pilnīgu vadīšanas blokādi sinapsē.
Vai veģetatīvās nervu sistēmas gangliji ir refleksu centri, t.i., vai tajos noslēdzas refleksu loki? Šis jautājums ir daudzkārt apspriests, bet vēl nav ticis galīgi noskaidrots. Šo iespēju apstiprina fakts, ka dažu orgānu nervu pinumos, jo īpaši Auerbaha pinumā kuņģī un zarnās, ir divu veidu nervu šūnas, ko atklājis L. S. Dogels un kas atšķiras pēc savas struktūras un ir saskarē ar viens otru. Tomēr nav sniegti pietiekami pārliecinoši pierādījumi par labu tam, ka veģetatīvās nervu sistēmas ganglijos un pinumos atrodas receptoru neironi, kas ienes ierosinājumus no receptoriem un šeit pārraida impulsus efektorneironiem.
Simpātiskā nervu sistēma kopā ar parasimpātisko ir veģetatīvās (efektoru) nervu sistēmas sastāvdaļa, kas regulē dzīvnieku un cilvēku iekšējo orgānu piespiedu darbību.Simpātiskā nervu sistēma, tāpat kā parasimpātiskā, sastāv no motoriem neironiem, kas inervē efektororgānu gludos muskuļus, un ietver divu veidu neironus - preganglioniskos un postganglioniskos.
Autonomās nervu sistēmas preganglionisko neironu šūnu ķermeņi atrodas smadzenēs vai muguras smadzenēs, un to nemielinizētie aksoni atstāj centrālo nervu sistēmu (CNS) kā daļu no segmentālā nerva priekšējām saknēm un veido sinapses ar postganglionisko neironu dendritiem. . Postganglionisko neironu šūnu ķermeņi atrodas ganglijā, un nemielizētie aksoni tiek nosūtīti uz efektora orgānu. Veģetatīvās nervu sistēmas darbības vispārējo kontroli veic centri, kas atrodas muguras smadzenēs un iegarenās smadzenēs, kā arī hipotalāmā.
Simpātiskā nervu sistēma ietver šķiedras (simpātiskās nervu šķiedras), kas rodas no neironiem, kas atrodas mugurkaula krūšu daļā. Ir pre- un postganglionālas simpātiskās šķiedras.
Pamatojoties uz mediatoriem, kas veidojas veģetatīvās nervu sistēmas sinapsēs, visus veģetatīvās nervu sistēmas eferentos nervus var iedalīt adrenerģiskajos (norepinefrīna starpnieks) un holīnerģiskos (mediators acetilholīns).
No visām veģetatīvās nervu sistēmas sinapsēm, kas atrodas ganglijos un postganglionisko šķiedru galu reģionā, norepinefrīns ir starpnieks tikai postganglionālo šķiedru galos, kas atbilst preganglionālajām šķiedrām, kas rodas no muguras smadzenēm krūšu mugurkaula jostas daļā.
Šie fizioloģiskie dati ir pamatā mūsdienu vielu klasifikācijai, kas darbojas nervu impulsu sinaptiskās pārraides jomā, kā adrenerģiskas un holīnerģiskas.
Papildus simpātiskajai nervu sistēmai tiek realizēta iekšējo orgānu adrenerģiskā regulēšana, piedaloties ar to anatomiski nesaistītām struktūrām, piemēram, ekstrasinaptiskajiem (neinervējamajiem) adrenerģiskajiem receptoriem, kas reaģē galvenokārt uz asinsritē cirkulējošiem kateholamīniem.
Ja eksogēnās adrenerģiskās vielas aktivizē iekšējo orgānu adrenerģisko regulējumu, tās sauc par adrenomimetiskiem līdzekļiem (adrenomimetiskiem līdzekļiem), ja tās inhibē, tad par antiadrenerģiskiem līdzekļiem (vielām) (iepriekš lietotais termins bija adrenolītiskie līdzekļi).
Adrenerģiskie agonisti vairojas, un antiadrenerģiskās vielas organismā pilnībā vai daļēji bloķē galveno organisma endogēno kateholamīnu – adrenalīna un norepinefrīna – iedarbību.
Termins “norepinefrīns” cēlies no parastā vācu abreviatūras “NOR”, kas apzīmē Nohne Radikale, t.i. adrenalīns bez radikāļa (metil) pie slāpekļa atoma.
Literatūrā kopā ar terminiem "adrenalīns" un "norepinefrīns" tiek lietoti attiecīgi termini "epinefrīns" (no grieķu eb - uz, virs un perkg - nieres) un "norepinefrīns".
Pēc ķīmiskās struktūras kateholamīni, adrenalīns un norepinefrīns ir amīni, kuros MH 2 grupa caur etilradikāli ir saistīta ar pirokateholu (kateholu, ortodioksibenzolu), t.i. adrenalīns un norepinefrīns ir pirokateholetilamīna atvasinājumi (4.1. att.).
pirokatehīna etidamīns (kateholamīns) Pēc ķīmiskās struktūras adrenalīns un norepinefrīns ir tuvu viens otram; abas vielas satur hidroksilgrupu p-pozīcijā un atšķiras tikai ar papildu metilgrupas klātbūtni adrenalīnā pie aminogrupas slāpekļa atoma.
Galvenais adrenerģisko vielu darbības mērķis ir adrenerģiskās sinapses.
Sinapse (no grieķu sinapses — savienojums) ir strukturāls veidojums viena neirona kontakta vietā ar citu neironu vai eferentā nerva gala saskares vietā ar efektora orgāna šūnu.
Sinapse sastāv no 3 galvenajiem elementiem: presinaptiskās membrānas, sinaptiskās plaisas un postsinaptiskās membrānas, kas veic noteiktas funkcijas.
Presinaptiskās membrānas zonā tiek sintezēts un atbrīvots mediators (adrenerģiskās sinapses gadījumā norepinefrīns), kam ir aizraujoša ietekme uz inervētās šūnas postsinaptisko membrānu.
Adrenerģiskās sinapses gadījumā postsinaptiskajai membrānai ir selektīva jutība pret ķīmisko aģentu norepinefrīnu un praktiski nejutīga pret elektrisko stimulāciju.
Postsinaptiskās membrānas selektīvā jutība pret noteiktām ķīmiskām vielām un mediatoriem ir saistīta ar receptoru klātbūtni uz tās virsmas - molekulām, kurām piemīt specifiskas mijiedarbības īpašības ar mediatoru molekulām. Raidītāja receptori papildus postsinaptiskajai membrānai var atrasties arī apgabalos, kas atrodas tālu no sinapses uz membrānas virsmas.
 |
Norepinefrīns (NA) - galvenais adrenerģisko sinapšu mediators (neiromediators, neirotransmiters) tiek sintezēts sinapses presinaptiskās membrānas zonā daudzpakāpju procesā (4.2. att.) no aminoskābes tirozīna, kas iegūta vai nu no pārtikas vai no neaizvietojamās aminoskābes fenilalanīna, kas tiek oksidēts aknās, hidroksilējot par tirozīnu. Tirozīns no aknām caur asinsriti tiek novadīts uz nervu galiem, tos uztver, un aksoplazmā sākas transformāciju ķēde, kas noved pie HA veidošanās no tirozīna. Kateholamīnu sintēze ir fermentatīvs process. Fermenti, kas iesaistīti kateholamīnu sintēzē, tiek sintezēti nervu šūnu ķermeņa endoplazmatiskajā retikulumā. Ar dabisko aksoplazmas plūsmu tie tiek transportēti pa aksonu uz nervu galu, kur notiek visi kateholamīnu sintēzes posmi līdz pat NA veidošanās procesam.
Norepinefrīna veidošanās stadijā beidzas kateholamīnu biosintēzes process simpātiskajos nervu galos. Virsnieru medulla hromafīna šūnās tas turpinās līdz adrenalīna veidošanās brīdim. Norepinefrīna pārvēršanas adrenalīnā procesu katalizē citozola enzīms feniletanolamīna-M-metiltransferāze, kas papildus virsnieru medullai nelielā daudzumā var atrasties arī nervu galos.
NA simpātiskajos nervu galos atrodama 2 galvenajās formās – brīvā un saistītā.
Brīvā NA, kas nav saistīta ar kādām struktūrām, sastāv no nesen sintezētām nervu šūnu citoplazmā un atgūtām no sinaptiskās plaisas. Tās daudzums ir 10-20% no kopējā NA, kas atrodas nervu galos.
Saistītais HA ietver cieši saistītu HA, kas lokalizēts lielās sinaptiskās pūslīšos (vezikulās), un labili saistītu HA, kas lokalizēts mazās sinaptiskās pūslīšos.
Saistītā NA sinaptiskajās pūslīšos, tāpat kā brīvā NA, sastāv no tikko sintezētas un uztvertas no nervu šūnu aksoplazmas.
Sinaptiskajām pūslīšiem ir galvenā loma raidītāju veidošanās, uzglabāšanas un atbrīvošanas procesos sinaptiskajā spraugā.
NA biosintēzes pēdējais posms notiek lielās sinaptiskās pūslīšos. Mazie sinaptiskie pūslīši galvenokārt uzkrāj NA un piedalās tās sekrēcijā sinaptiskajā plaisā.
Būtiskā atšķirība NA koncentrācijā sinaptiskajās vezikulās un apkārtējā aksoplazmā norāda, ka sinaptiskajās pūslīšos pastāv īpaši NA uzņemšanas mehānismi. Tiek pieņemts, ka ir divi mehānismi NA iekļūšanai mazajā sinaptiskajā pūslī: pasīvais pa koncentrācijas gradientu un aktīvs, kas vērsts pret koncentrācijas gradientu, NA uzņemšana. Pēdējais NA uzņemšanas mehānisms tiek realizēts ATP klātbūtnē ar enzīma H + -ATPāzes līdzdalību ar nespecifisku proteīna nesēju (transportē NA, dopamīnu, adrenalīnu, serotonīnu).
NA izdalīšanās process no nervu galiem caur presinaptisko membrānu sinaptiskajā plaisā notiek nevis difūzijas ceļā caur presinaptisko membrānu, bet gan eksocitozes, t.i. iepriekš neiekļūstot nervu šūnas citoplazmā.
Tiek uzskatīts, ka Ca 2+ satura palielināšanās adrenerģiskajos terminālos nervu impulsa ietekmē inducē NA izdalīšanos no sinaptiskām pūslīšiem caur presinaptisko membrānu. Ca 2+ nonāk nervu šūnā no ārpusšūnu šķidruma (tā koncentrācija ārpusē ir aptuveni 10 000 reižu lielāka) pēc tam, kad nervu impulss izraisa nerva gala depolarizāciju. Tajā pašā laikā potenciālā atšķirība uz tās membrānas samazinās un atveras kalcija kanāli, kas ir atkarīgi no potenciālu starpības.
Ca 2+, kas depolarizācijas laikā nonāk nervu galā, eksocitozes ceļā izraisa NA izdalīšanos no sinaptiskām pūslīšiem sinaptiskajā spraugā.
Pēc sinaptisko pūslīšu saplūšanas ar presinaptisko membrānu un to satura izdalīšanas sinaptiskajā spraugā presinaptiskās membrānas sekcijas, kas tajā tika iestrādātas eksocitozes laikā, tiek “izgrieztas” un endocitoze, pēc kuras presinaptiskā membrāna atjauno savu iepriekšējo izmēru. .
Šajā gadījumā sinaptiskās pūslīši, kas atgriežas aksoplazmā, tiek vai nu atkārtoti izmantoti, tiek daļēji rekonstruēti Golgi aparātā vai tiek iznīcināti fagolizosomās.
Atbrīvots nervu impulsa ietekmē no NA nervu gala:
mijiedarbojas ar pre- un postsinaptiskajiem adrenerģiskajiem receptoriem sinaptiskajā zonā un ekstrasinaptiskajiem adrenerģiskajiem receptoriem;
metabolizējas postsinaptiskajā šūnā, sinaptiskajā plaisā, kā arī pēc difūzijas asinsritē aknās;
no jauna uztver nervu gali ar sekojošu atkārtotu izmantošanu un daļēju enzīmu inaktivāciju; atkārtota uzņemšana ir raksturīga arī dažādiem neneironiem audiem.
Atkārtotas uzņemšanas būtība ir samazināt koncentrāciju, kas izdalās nervu impulsa vai eksogēni ievadīta neirotransmitera norepinefrīna laikā sinaptiskajā plaisā, jo to absorbē citu audu neironu vai šūnu membrānas.
Tiek uzskatīts, ka aptuveni 80% NA, kas mijiedarbojas ar adrenerģiskajiem receptoriem, tiek izņemti (inaktivēti) no sinaptiskās plaisas atpakaļsaistes mehānisma dēļ. Nepieciešamību ātri izņemt NA no sinaptiskās plaisas nosaka tikai normatīvi iemesli. Raidītājam pietiekami ātri jāpazūd no uztveršanas zonas, jo pretējā gadījumā tā ietekme būtu pārāk ilga un precīza regulēšana nebūtu iespējama.
Neironu atpakaļsaistes process ir atkarīgs no
un darbojas, piedaloties vairākiem selektīviem proteīna transportētājiem ne tikai attiecībā uz NA, bet arī adrenalīnu, dopamīnu, serotonīnu un vairākiem sintētiskiem un dabīgiem analogiem ar līdzīgu ķīmisko struktūru, piemēram, amfetamīnu.
CA fermentatīvā inaktivācija tiek veikta galvenokārt 2 enzīmu – monoamīnoksidāzes (MAO) un katechol-O-metiltransferāzes (COMT) – dēļ, kas lokalizēti dažādos orgānos, īpaši aknās un nierēs (4.3. att.). MAO un COMT iznīcina apmēram 10% atbrīvotā mediatora. Centrālajā nervu sistēmā norepinefrīna un citu aminoskābju enzīmu iznīcināšanu lielākā mērā veic MAO nekā COMT; perifērajā nervu sistēmā pastāv pretējas attiecības.
MAO ir ar membrānu saistīts enzīms, kas atrodas mitohondriju ārējās membrānās, kas ir necaurlaidīgas pret amīniem. MAO substrāts dzīvnieku audos ir primārie, sekundārie un terciārie amīni. Kvartārie amīni MAO nav oksidēti. Ir MAO tipa A (MAO A) un MAO B (MAO B) izoenzīmi, kas atšķiras ar jutību pret substrātiem un inhibitoriem. MAO A deaminē galvenokārt norepinefrīnu un serotonīnu un ir jutīgs pret inhibitoru hlorgilīnu. MAO B deaminē feniletilamīnus un benzilamīnus, un to inhibē bifenils.
COMT ir pārsvarā šķīstošs citozola enzīms; COMT kofaktors ir Mg 2+. Sinaptisko pūslīšu, sinaptisko membrānu un mitohondriju frakcijās netika konstatēta nozīmīga COMT aktivitāte. COMT ir intracelulārs enzīms, un tas nav lokalizēts postsinaptiskās membrānas ārējā pusē, bet var iekļūt sinaptiskajā plaisā. Ir pretrunīgi dati par COMT klātbūtni asins plazmā. COMT funkcionālā loma ir inaktivēt brīvos kateholamīnus efektoršūnās, īpaši tajās, kuras inervē perifērā nervu sistēma. Endogēnos un eksogēnos kateholamīnus asinīs galvenokārt inaktivē aknu COMT. COMT katalizē kateholamīnu O-metilēšanu. O-metilētiem kateholamīna atvasinājumiem ir 100 reizes mazāka bioloģiskā aktivitāte nekā kateholamīniem. Šis ceļš ir efektīvāks CA aktivitātes samazināšanā nekā deaminēšana.
MAO un COMT kombinētās darbības rezultāts ir deaminēta un metilēta produkta - 3-metoksi-4-hidroksimandeļskābes - veidošanās.
Galvenais sinaptiskajā spraugā izdalītās NA ietekmes objekts ir adrenerģiskie receptori (adrenoreceptori), kas atrodas uz postsinaptiskās membrānas un mazākā mērā atrodas ārpus sinapses (neinervēti); pēdējie galvenokārt reaģē uz kateholamīniem, kas cirkulē asinsritē (adrenalīns).
Adrenerģisko receptoru klasifikācija balstās uz šādām to īpašībām (Tepperman J., Tepperman X., 1989): 1) reakcijas intensitāte pret dažādiem agonistiem (adrenerģisko receptoru aktivatoriem), “priekšroka” dažiem empīriski atklātiem sintētiskiem agonistiem;
2) to atsevišķu sintētisko antagonistu (adrenerģisko receptoru blokatoru) blokādes pakāpe; 3) transformācijas mehānisms (adenilātciklāzes stimulēšana vai inhibīcija, fosfatidilinozīta polifosfātu cirkulācijas stimulēšana u.c.).
Izmantojot šos kritērijus, šobrīd tiek izdalīti divi galvenie adrenerģisko receptoru veidi - a un p un vairāki to apakštipi - c^, a 2, P 1? P 2, P 3, kā arī, pēc jaunākajiem datiem, P 4 (4.4. att.).
 Rīsi. 4.4. Adrenerģisko receptoru veidi un apakštipi |
Detalizētāks pētījums, tostarp izmantojot molekulārās klonēšanas metodes, ļāva identificēt vēl vairākas a-adrenerģisko receptoru šķirnes katrā apakštipā - a 1A, a 2A utt.
Adrenerģiskie receptori ir lielas šūnu plazmas membrānas receptoru ģimenes locekļi, kas reaģē uz ārpusšūnu signālu molekulām.
Papildus α- un β-adrenerģiskajiem receptoriem šajā saimē ietilpst arī M-holīnerģiskie receptori, serotonīna receptori utt.
Savā struktūrā šīs ģimenes receptori ir ļoti līdzīgi pēc struktūras un izraisa šūnu reakciju, izmantojot nukleotīdus saistošos proteīnus (β-proteīnus) (skatīt zemāk).
Adrenerģiskie receptori ir plaši izplatīti organismā. Pamatojoties uz lokalizāciju, izšķir centrālos un perifēros adrenerģiskos receptorus.
Centrālie adrenerģiskie receptori atrodas dažādās smadzeņu zonās un ir iesaistīti centrālās nervu sistēmas darbības regulēšanā.
Perifērie adrenerģiskie receptori regulē iekšējo orgānu funkcijas un ir pētīti sīkāk (4.1. tabula).
Galvenais ieguldījums konkrēta orgāna reakcijā uz kateholamīniem un adrenerģiskajām vielām ir post- un ekstrasinaptiski izvietotiem adrenerģiskajiem receptoriem.
Vairumā gadījumu post- un ekstrasinaptiskie adrenerģiskie receptori ir lokalizēti uz gludo muskuļu vai orgānu un audu sekrēcijas šūnu virsmas, un to ierosināšana izraisa vai nu pastiprinātu kontrakciju (vai sekrēciju), vai relaksāciju (samazinātu sekrēciju).
c^- un p^-adrenerģiskajiem receptoriem perifērajos orgānos parasti ir postsinaptiska lokalizācija, un tāpēc tie galvenokārt reaģē uz NA, kas izdalās no adrenerģiskajiem nervu galiem.
a 2 -, P 2 -Adrenerģiskie receptori ir presinaptiskie, postsinaptiskie un ekstrasinaptiskie receptori. Pēdējā gadījumā tie bieži atrodas uz asins šūnām un asinsvadu gludo muskuļu šūnām un galvenokārt reaģē uz kateholamīniem, kas atrodas asinsritē.
Adrenerģiskie receptori un to apakštipi ir nevienmērīgi sadalīti starp atsevišķiem orgāniem. Daži orgāni un audi var saturēt vairāku veidu un apakštipu adrenerģiskos receptorus (sirds, asinsvadi, kuņģa-zarnu trakts utt.), savukārt citos var būt tikai viena veida receptori.
Protams, dažādu adrenerģisko receptoru apakštipu klātbūtne orgānā vai audos atvieglo orgānu un audu funkciju smalku regulēšanu. Savukārt vienādu tipu un apakštipu receptoru klātbūtne dažādos audos neļauj iegūt selektīvu efektu attiecībā pret vienu vai otru orgānu.
Farmakoloģiskā reakcija vienmēr būs zāļu mijiedarbības rezultāts ar receptoriem, kas atrodas dažādos orgānos un audos. Šāda situācija farmakoterapijas jomā turpināsies, līdz tiks konstatēta atsevišķu orgānu adrenerģisko receptoru struktūras atšķirība (ja tāda ir) un tiks sintezētas vielas, kas selektīvi mijiedarbojas ar atsevišķu organisma orgānu un audu adrenerģiskiem receptoriem.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Orgāns, audi | Adrenoreceptori (AR) | |
| α-adrenerģiskie receptori | (3-adrenerģiskie receptori | |
| Skeleta muskuļi | P2 - palielināta kontraktilā aktivitāte (trīce) | |
| Žultspūšļa un ekstrahepatiskie žultsvadi | R 2 - relaksācija | |
| Pūslis un urīnvadi | a 1 - paaugstināts urīnvadu tonuss; a x - urīnpūšļa sfinktera kontrakcija | P 2 - urīnpūšļa sieniņu relaksācija |
| Taukaudi (lipocīti) | un 2 - lipolīzes kavēšana | P1, P 2, P 3 - pastiprināta lipolīze |
| Liesa | a 1 - liesas kapsulas kontrakcija | P 2 - liesas kapsulas relaksācija |
| Acis | a 1 - varavīksnenes radiālā muskuļa kontrakcija (zīlītes paplašināšanās) | |
| Āda, pilomotorie muskuļi | c^ - to muskuļu kontrakcija, kas paceļ matus (piloerekcija) | |
| Trombocīti | un 2 - trombocītu agregācijas stimulēšana | |
| Mast šūnas | P 2 - histamīna izdalīšanās kavēšana | |
Piezīme. Ja nav norādīts citādi, mēs runājam par post- un ekstrasinaptiskajiem adrenerģiskajiem receptoriem. Stimulējot abu veidu adrenerģiskos receptorus (a un P), galīgo efektu nosaka to relatīvais blīvums audos (piemēram, asinsvadu sašaurināšanās vai paplašināšanās ir atkarīga no vazokonstriktora c^-AR vai vazodilatatora P 2 pārsvara. -AR atsevišķos traukos.Presinaptiskie receptori tieši ietekmē orgānu un audu funkcijas, neietekmē.
Atrodoties presinaptiskās membrānas reģionā, tie regulē raidītāja izdalīšanos sinaptiskajā plaisā, izmantojot atgriezeniskās saites principu.
Tādējādi presinaptisko β-adrenerģisko receptoru aktivācija ar norepinefrīna palīdzību samazina NA izdalīšanos no adrenerģiskajiem nervu galiem, inhibējot adenilāta ciklāzes aktivitāti un nomācot Ca 2+ jonu iekļūšanu nervu galos darbības potenciāla ģenerēšanas laikā, kā arī kā palielināt kālija strāvu.
Atkarībā no veida (a 2 vai P 2), kad tie ir aktivizēti, tie var vai nu vājināt vai pastiprināt NA izdalīšanos sinaptiskajā plaisā, tādējādi samazinot vai palielinot mediatora koncentrāciju, kas iedarbojas uz adrenerģiskajiem receptoriem un attiecīgi inhibē. vai ierosinoša ietekme uz efektoršūnu darbību.
α-adrenerģiskos receptorus iedala 2 galvenajos apakštipos: c^- un a-adrenerģiskie receptori, kas atšķiras pēc savas lokalizācijas, funkcijas un bioloģiskā signāla realizācijas mehānisma.
Pamatojoties uz to atrašanās vietu organismā, izšķir centrālos un perifēros α-adrenerģiskos receptorus. Pēc lokalizācijas sinapsē, pre-, post- un ekstrasinaptiskie α-adrenerģiskie receptori.
Pēdējos gados molekulārās klonēšanas metodes ir parādījušas 3 adrenerģisko receptoru apakšgrupu klātbūtni katrā no α-adrenerģisko receptoru apakštipiem (attiecīgi 1A, 1B, 2A, 2B un 2C). Turpinās pētīt to izplatību organismā, uzbūvi un farmakoloģiskās īpašības. Atsevišķu no tiem selektīva aktivizēšana vai inhibīcija (a 2A smadzeņu neironos un 1A prostatas dziedzera gludajos muskuļos) atrod praktisku pielietojumu klīnikā sirds un asinsvadu sistēmas un prostatas dziedzeru slimību ārstēšanā.
Plašais α-adrenerģisko receptoru sadalījums nosaka bioloģisko efektu daudzveidību, kas rodas, kad tie tiek stimulēti vai farmakoloģiski bloķēti.
a 1 -Adrenoreceptori pārsvarā ir lokalizēti uz efektoršūnu postsinaptiskās membrānas; Tikai pēdējos gados ir iegūti pierādījumi par presinaptisko α1-adrenerģisko receptoru klātbūtni.
Postsinaptisko a^ un a2-adrenerģisko receptoru topogrāfija, loma organismā un funkcionēšanas mehānisms atšķiras.
Abu veidu α-adrenerģiskie receptori (α-AR) ir atrodami sirds un asinsvadu sistēmā. Sirds audos tika konstatēts ievērojams skaits postsinaptisko c^-AR; kad tie ir satraukti, tiek novērots sirds kontrakciju stipruma un biežuma palielināšanās.
C^- un α2-AR, kas atrodami artērijās un vēnās, izraisa asinsvadu kontrakciju.
Vairumā gadījumu artēriju gludo muskuļu šūnās postsinaptiskie sc-AR atrodas uz postsinaptiskās membrānas. un 2-AR atrodas uz gludo muskuļu šūnām ekstrasinaptiski, t.i. apgabalos, kas nav tieši blakus adrenerģiskajai sinapsei.
Tiek uzskatīts, ka α2-AR reaģē uz NA, kas izdalās no adrenerģiskiem nervu galiem, un ekstrasinaptiski izvietotais α2-AR mijiedarbojas ar kateholamīniem, kas cirkulē asinsritē.
Tiek uzskatīts, ka hipertensijas gadījumā notiek ilgstoša α2-AR aktivācija, kas izraisa asinsvadu pretestības palielināšanos.
Papildus sirds un asinsvadu sistēmai o^-AR atrodas arī vairākos citos orgānos un audos, kur to stimulēšana izraisa pastiprinātas gludo muskuļu kontrakcijas un pastiprinātu sekrēciju.
sc-AR izraisa liesas kapsulas, aktivizējošās membrānas, pilomotoru, dzemdes, plaušu elpceļu distālo daļu, kuņģa sfinkteru, zarnu un urīnpūšļa kontrakciju. A,-AR ierosināšana zarnās izraisa tā relaksāciju.
Aknās sc-AR ietekmē tiek aktivizēts enzīms glikogēna fosforilāze un pastiprināta glikogenolīze. C^-AR ietekmē, kas atrodas brūnajos taukaudos, palielinās lipolīze.
Organismā ir plaši izplatīti a2-adrenerģiskie receptori (a2-AR), kas ir divu veidu - pre- un postsinaptiskie. Presinaptiskie α2-AR, kas atrodas gar holīnerģiskiem nerviem, kas inervē kuņģa-zarnu traktu, aizkavē acetilholīna izdalīšanos, kas noved pie tā atslābināšanas un sekrēcijas funkcijas kavēšanas. a 2-AR, kas atrodas tauku šūnās, kavē lipolīzi, aizkuņģa dziedzera beta šūnās samazina insulīna izdalīšanos (pēdējais var kalpot par pamatu 2-blokatoru lietošanai pretdiabēta terapijā).
Asinīs cirkulējošo α2-AR trombocītu aktivācija izraisa to agregāciju.
Dažādās centrālās nervu sistēmas zonās ir c^- un α2-AR, kuru funkcijas tiek precizētas.
Centrālie α2-AR ir antihipertensīvo zāļu klonidīna, guanfacīna un α-metildopa (darbojas caur α-metilnorepinefrīnu) mērķis.
Centrālie a 2 -AR lielā skaitā ir lokalizēti pontomedulārajā reģionā, kurā tiek novērots augsts (ne)adrenerģisko sinapšu blīvums. Šīs zonas galvenie kodoli ir: vazomotorais centrs, vientuļā trakta kodoli un klejotājnervs. un 2 -AP atrodas visos trīs kodolos.
Kad α2-adrenerģisko receptoru agonisti iedarbojas uz presinaptiskajiem α2-AR, CNS mediatoru, īpaši serotonīna, acetilholīna un dopamīna, izdalīšanās aizkavējas. α 2 -AR kontrole pār vairāku mediatoru izdalīšanos izskaidro dažādas izmaiņas centrālajā nervu sistēmā α 2 -AR agonistu ietekmē.
2-AR aktivizēšana var izraisīt sedāciju, analgēziju, bradikardiju, hipotensiju un citas parādības.
β-adrenerģiskie receptori (β-AR) ir sadalīti divos galvenajos apakštipos - β^ un β 2 -apakštipos.
Pašlaik ir sintezēts ievērojams skaits agonistu un antagonistu, kas ir vairāk vai mazāk selektīvi pret p-AR.
Atšķirībā no citiem receptoru veidiem ir salīdzinoši maz vielu, kas ir selektīvi p^AR agonisti. Slavenākais no tiem ir dobutamīns. Salīdzinot ar β2-AR blokatoriem, savienojumu skaits, kas selektīvi bloķē β2-AR, arī ir mazs. Slavenākais no tiem ir butoksamīns.
Pētījumi, lai noteiktu p-AR un P 2 -AR apakštipus, vēl nav atklājuši p-AR un P 2 -AR neviendabīgumu, lai gan ir iespējams, ka tā pastāv.
Pašlaik organismā ir 3 β-adrenoreceptoru apakštipi: β^, β2- un β3-AR.
P-AR apakštipi atšķiras gan pēc lokalizācijas sinapsēs, gan pēc izplatības organismā.
Tāpat kā ar a-AR, tiek nošķirts centrālais un perifērais p-AR. Atšķirībā no a-AR, p-AR attiecībā pret sinapsēm galvenokārt atrodas postsinaptiski (p^AR) vai ekstrasinaptiski (p2-AR). Nervu sistēmas perifērajā daļā tika konstatēti presinaptiskie p-AR (acīmredzot p 2 -AR apakštips). To ierosināšana saskaņā ar pozitīvas atgriezeniskās saites principu izraisa NA izdalīšanos, un presinaptiskā β 2 -AR bloķēšana ar atbilstošiem antagonistiem kavē NA izdalīšanos sinaptiskajā spraugā. CNS vēl nav identificēti presinaptiskie β-AR.
Tāpat kā α-AR gadījumā, β-AR plašā izplatība un neviendabīgums organismā nosaka bioloģisko efektu daudzveidību, kas rodas, kad tos stimulē vai bloķē farmakoloģiskie līdzekļi.
P*AR un to apakštipi ir sastopami gandrīz visos ķermeņa audos un orgānos. Turklāt viena veida šūnās var būt dažādu apakštipu p-AR.
P^AR dominē dažādās sirds daļās. To ierosināšana palielina sirds kontrakciju stiprumu un biežumu, vadītspēju, paaugstinātu uzbudināmību un automātiskumu, glikogenolīzes aktivizāciju un koronāro asinsvadu paplašināšanos.
P,-AR aktivizēšana, kas atrodas kuņģa-zarnu traktā, izraisa tā relaksāciju; baltajos un brūnajos taukaudos tie pastiprina lipolīzi.
Salīdzinot ar P^AR, P 2 -AR organismā ir biežāk sastopams. Ekstrasinaptiskās lokalizācijas dēļ tie galvenokārt reaģē uz kateholamīniem, kas cirkulē asinsritē.
p 2 -AR atrodas plaušās, asinsvados, dzemdē, kā arī sirdī, taukaudos, aknās, skeleta muskuļos, aizkuņģa dziedzerī, vairogdziedzerī, sēkliniekos, asaru dziedzeros.
To stimulēšana izraisa bronhu un asinsvadu paplašināšanos, dzemdes relaksāciju, pastiprinātu renīna, insulīna un jodu saturošo hormonu sekrēciju, glikogenolīzes aktivāciju skeleta muskuļos un aknās, lipolīzi taukaudos.
Presinaptiskie p 2 -AR atrodas perifēro simpātisko un holīnerģisko nervu galos. Aktivizējot palielinās norepinefrīna un acetilholīna izdalīšanās.
p 3 -AR ir iesaistīti lipolīzes regulēšanā taukaudos, kas izraisa palielinātu siltuma ražošanu. Viņiem ir daudz lielāka afinitāte pret NA nekā pret adrenalīnu; Atšķirībā no p^AR un p 2 -AR, tie slikti reaģē uz β-blokatoriem, piemēram, propranololu, un nav pakļauti desensibilizācijai. Šobrīd tiek izstrādāti sintētiskie P 3 -AR agonisti, kurus, paaugstinot vielmaiņas procesu intensitāti organismā, varētu izmantot aptaukošanās gadījumā.
Pēc ķīmiskās struktūras a- un p-AR ir glikoproteīni ar molekulmasu 70 000-90 000 daltonu, kas satur vairākus simtus aminoskābju (piemēram, cilvēka p,-AR, p 2 -AR un p 3 -AR satur 477 413 un attiecīgi 408 aminoskābes).
Receptora olbaltumvielu ķēde sastāv no 7 hidrofobiem domēniem, no kuriem katrs veido transmembrānu α-spirāli, starp kuriem atrodas hidrofilie domēni (cilpas), kas pārmaiņus atrodas abās šūnas membrānas pusēs.
Receptora proteīna ķēdes terminālais reģions, kas satur aminogrupu (MH2), atrodas ārpusšūnu, bet karboksilgrupu (COOH) saturošais ir intracelulārs.
Transmembrānas hidrofobie domēni ir aptuveni vienāda izmēra un satur 20–25 aminoskābju atlikumus; hidrofilo domēnu (cilpu) garums ir dažādāks. Septiņi transmembrānu domēni atrodas membrānā “kabatas” veidā.
Dažādu adrenerģisko receptoru transmembrānas domēniem ir līdzīgas aminoskābju sekvences sadaļas. Tādējādi a- un p-AR ir par 40% līdzīgi viens otram. Atsevišķi adrenerģisko receptoru apakštipi pēc struktūras ir līdzīgāki (apakštipi ctj-AP un a 2 -AR ir par 75% līdzīgi). Transmembrānu domēnu aminoskābju sekvences, kas saistās ar endogēniem kateholamīniem, ir par 60% līdzīgas visiem trim p-adrenerģisko receptoru apakštipiem.
Dažādi receptora reģioni ir funkcionāli neviendabīgi: ir noteiktas zonas, kas ir atbildīgas par receptora mijiedarbību ar adrenerģiskajām vielām (turpmāk – adrenerģiskie ligandi vai vienkārši ligandi) un G-proteīniem.
Adrenerģisko ligandu ķīmiskās struktūras un aktivitātes salīdzinošā analīze atklāja to strukturālās iezīmes, kas nepieciešamas mijiedarbībai ar receptoriem. Jo īpaši maksimālas aktivitātes izpausmei attiecībā uz visu veidu adrenerģiskajiem receptoriem ir nepieciešams katehola gredzena klātbūtne (benzola gredzens, kas satur 2 hidroksilgrupas 3. un 4. pozīcijā), kas veido ūdeņraža saites un nonāk hidrofobā mijiedarbībā ar aminoskābju sānu ķēdes ligandu saistošajā reģionā, ir nepieciešama receptoru zona.
Eksperimenti ar aminoskābju aizstāšanu receptoru proteīna ķēdē ir parādījuši atsevišķu aminoskābju svarīgo lomu ligandu un receptoru mijiedarbībā.
Tādējādi atsevišķu vietu aizstāšana vai pat noņemšana adrenerģisko receptoru hidrofilajās cilpās neietekmē ligandu-receptoru saistīšanos.
Tajā pašā laikā atsevišķu aminoskābju aizstāšana transmembrānas hidrofobos domēnos to būtiski ietekmē, piemēram, asparagīnskābes aminoskābes numurs 113 (Asp 113) aizstāšana 3. hidrofobajā domēnā izraisa strauju saistīšanās spēju samazināšanos. p2-adrenerģiskais receptors gan agonistiem, gan antagonistiem.
Līdzīgi eksperimenti ar citām aminoskābēm receptoru proteīna ķēdes transmembrānas reģionos ļāva mums domāt par atsevišķu aminoskābju nozīmīgo lomu to mijiedarbībā ar kateholamīniem. Viena no visvairāk pētītajām šajā ziņā ir P 2 -AR struktūra, kurai ir daudz kopīga ar cita veida adrenerģisko receptoru struktūru (4.5. att.).
 |
To vidū ir asparagīnskābes aminoskābes numurs 113 (Asp 113), kas atrodas 3. transmembrānas hidrofobajā domēnā un satur negatīvi lādētu karboksilgrupu, pie kuras elektrostatiskās (jonu) mijiedarbības dēļ saistās pozitīvi lādētā kateholamīna protonētā aminogrupa.
Ligandu molekulas katehola gredzena hidroksili veido ūdeņraža saites ar 2 serīna molekulu hidroksilgrupām ar numuru 204 un 207 (Ser 204 un Ser 207), kas atrodas 5. transmembrānas domēnā.
Turklāt liganda katehola gredzens var hidrofobiski mijiedarboties ar aminoskābes fenilalanīna ar numuru 290 (Phe 290) hidrofobu aromātisko gredzenu, kas atrodas 6. transmembrānas domēnā.
Receptora ligandu saistošās vietas atrašanās vieta šūnu membrānas fosfolipīdu divslānī izskaidro, kāpēc hidrofobie beta blokatori saistās ciešāk nekā endogēnie hidrofilie kateholamīni.
Vēl viens funkcionāli nozīmīgs ß-AP centrs ir mijiedarbības zona ar G-olbaltumvielām, kas regulē enzīmu un jonu kanālu efektorsistēmu darbību (visiem ß-AP apakštipiem - adenilāta ciklāze). Adrenerģiskā receptora saistīšanās ar G proteīniem notiek no plazmas membrānas iekšējās virsmas adrenerģiskā receptora lielākās 3. intracelulārās cilpas vietā.
Lai saistās ar G proteīniem un aktivizētu adenilāta ciklāzes, ir absolūti nepieciešams cilpas reģions, kas sastāv no 8 aminoskābēm (atlikumi 222-229), un tas veido savienojumu starp 5. transmembrānas domēna karboksilgalu un 3. intracelulāro cilpu.
ß-adrenerģisko receptoru modelis, kas parādīts attēlā. 4.5, darbs ir balstīts uz mutantu receptoru farmakoloģisko analīzi un adrenerģisko ligandu struktūras-aktivitātes attiecību analīzi.
Šis mijiedarbības modelis tika izstrādāts ß 2 -AP, bet tas ir universāls adrenerģiskajiem receptoriem, jo ir konstatēts, ka visi kateholamīnus saistošie receptori satur Asp tādā stāvoklī, kas ir līdzīgs Asp 113 ß-adrenerģiskā receptora 3 transmembrānas domēnā. , divi Sers 5. transmembrānas domēnā un Phe - 6., atšķirības galvenokārt attiecas uz aminoskābju sērijas numuru tā aktīvā centra veidošanā iesaistītā receptora polipeptīdu ķēdē.
Papildus aminoskābēm, kas nepieciešamas kateholamīnerģisko ligandu saistīšanai, adrenerģisko receptoru polipeptīdu ķēdē ir arī citi aminoskābju atlikumi (asparagīns, tirozīns, treonīns, triptofāns, cisteīns u.c.), kas nosaka receptora mijiedarbības īpašības ar dažādi adrenerģiskie agonisti un antagonisti.
Vissvarīgākā loma funkcionālo un bioķīmisko procesu mainīšanā šūnās kateholamīnu un radniecīgo savienojumu (agonistu) iedarbībā uz adrenerģiskajiem receptoriem ir G-olbaltumvielām.
Tieši G-olbaltumvielas pārsūta (pārraida) adrenerģisko signālu no adrenerģiskā receptora uz efektorenzīmiem (ieviešot efektu) un jonu kanāliem.
G proteīni ir heterotrimēri un sastāv no 3 apakšvienībām (a, ß, y). No tiem svarīgākā loma ir a-apakšvienībai, kas nodrošina saistīšanos ar receptoru un piesaista GTP (guanozīna trifosfātu).
Stimulējošie un inhibējošie balinātāji un A-proteīni atšķiras pēc a-apakšvienības struktūras (O d satur a 8 apakšvienību, b satur a apakšvienību). P- un y-apakšvienības ir identiskas abos proteīnu veidos.
Signāla pārraide no receptora uz efektorstruktūrām galvenokārt notiek ar α-apakšvienības palīdzību. A-apakšvienībā ir vieta, kas var saistīt GTP vai GDP (guanozīna difosfātu).
O-proteīna brīvā α-apakšvienība ir enzīms ar GTPāzes aktivitāti; tas pārvērš GTP par IKP.
Adrenerģisko ligandu aktivētā receptora mijiedarbība ar O-olbaltumvielām, kas ir daļa no AR kompleksa O-proteīna efektora enzīma (vai jonu kanāla), aktivizē pēdējo ar turpmākām funkcionālām un bioķīmiskām izmaiņām šūnās. Notikumu secība ir šāda.
Neaktivizētā (neuzbudinātā) stāvoklī membrānā receptoru-O proteīna komplekss atrodas atsevišķi no efektorenzīma vai jonu kanāla.
Neuzbudinātā stāvoklī O-proteīna a-apakšvienība ir saistīta ar IKP molekulu.
Adrenerģiskā liganda mijiedarbība ar transmembrānas domēniem, kas ir atbildīgi par saistīšanos, izraisa izmaiņas trešā cilpas domēna konformācijā, pie kura saistās O-proteīns karboksilgala dēļ, ko pavada izmaiņas cilpas īpašībās. O-proteīna α-apakšvienība - pēdējais zaudē savu afinitāti pret IKP un saistās ar GTP molekulu.
GTP saistīšanās ar O-proteīna α-apakšvienību noved pie tā šķelšanās no receptora un disociācijas α- un cieši savstarpēji savienotās (Z-apakšvienībās.
Pēc disociācijas aktivētā GTP a-a-apakšvienība un O-proteīna Py-apakšvienību komplekss iedarbojas uz dažādām efektoru sistēmām (enzīmiem un jonu kanāliem), kas pēc tam caur sekundāro kurjeru (starpnieku) sistēmu maina intracelulāros procesus.
Ja O-olbaltumvielu regulēšanas objekts ir adenilātciklāze (piemēram, visiem p-AR apakštipiem), tad, kad tā tiek aktivizēta šūnā, cAMP tiek sintezēts no ATP - sekundārā ziņotāja, kas izraisa procesus, kas ir pamatā šūnu aktivācijai. .
Ir vairāki galvenie O-proteīnu veidi, kas stimulē (O 3) un inhibē (O) adenilāta ciklāzi, aktivizē fosfolipāzes (O h), ietekmē jonu kanālus (O o). Katrs galvenais adrenerģisko receptoru apakštips dod priekšroku noteiktai klasei
O-olbaltumvielas: a^AP - a 2 -AP - 0 /o, p-AP - O c.
Papildus adenilātciklāzei O-proteīnu regulēšanas objekts var būt arī citi fermentatīvie proteīni - guanilāta ciklāze, fosfolipāze C, fosfolipāze A 2, jonu kanāli (K + un Ca +) utt.
Tā kā α-apakšvienībai ir iekšēja GTPāzes aktivitāte, ar α-apakšvienību saistītā GTP hidrolīze pēc tam notiek, veidojoties IKP un P un α-apakšvienībai atkal saistot ar Py-apakšvienībām. Galu galā α-apakšvienība tiek atdalīta no efektora enzīma un pievienota receptoram. Sistēma atgriežas sākotnējā stāvoklī.
Katram no adrenerģisko receptoru apakštipiem ir īpašs mehānisms ķīmiskā signāla pārveidošanai šūnas bioloģiskajā reakcijā, kas tiek realizēta, kad attiecīgais adrenerģiskais agonists saistās ar receptoru.
Tādējādi galvenais mehānisms, kas ir atbildīgs par a^AP darbību, ir fosfolipāzes C aktivācija ar O-proteīniem (Oh-proteīns), kas hidrolizē membrānas fosfolipīdu fosfatidilinozīta-4,5-bisfosfātu par inozītu-1,4,5. -trifosfāts (1P 3 , ITF) un diacilglicerīns (DAG). 1P 3, saistoties ar specifiskiem endoplazmatiskā tīkla Ca 2+ kanāliem, izraisa Ca 2+ izdalīšanos no tā, kas izraisa Ca 2+ satura palielināšanos citoplazmā un aktivizē no kalcija atkarīgos procesus - gludo muskuļu kontrakciju. un dziedzeru sekrēcija. DAG ietekmē kalcija klātbūtnē tiek aktivizēta proteīnkināze C. Kuņģa-zarnu traktā a^AP stimulācija un Ca 2 ^ satura palielināšanās šūnās, gluži pretēji, izraisa gludo muskuļu relaksāciju hiperpolarizācijas dēļ. kas attīstās, kad atveras no kalcija atkarīgie kālija kanāli (Ca 2 + atkarīgie kālija kanāli).
Katra β-adrenerģisko receptoru apakštipa - p^p 2 un p 3 - aktivizēšana izraisa adenilāta ciklāzes aktivitātes palielināšanos caur O d -proteīnu, cAMP līmeņa paaugstināšanos un sekojošu aktivāciju. no cAMP atkarīgās proteīnkināzes (proteīnkināzes A), kas dažādu proteīnu, īpaši fermentatīvo, fosforilēšanās dēļ maina funkcionālos un vielmaiņas procesus šūnā.
Arī citi mehānismi, kas saistīti ar O-proteīniem, var būt iesaistīti šūnu reakcijas attīstībā uz adrenerģisko receptoru aktivāciju.
Kā zināms, ilgstoši pakļaujoties kateholamīniem (CA) un to analogiem, pakāpeniski samazinās audu jutība pret tiem. Audu reakcijas uz CA samazināšanas mehānismi ir dažādi. Viens no tiem var būt tā sauktā receptoru desensibilizācija, kas ir labi pētīta beta adrenerģisko receptoru gadījumā. Kad adrenerģiskie agonisti saistās ar β-AR, pēdējais tiek aktivizēts dažu sekunžu laikā.Agonista ilgstoša mijiedarbība ar β-AR noved pie progresīvas β-AR spējas reaģēt uz saistīto agonistu samazināšanos.Šī parādība sauc par adrenerģisko receptoru desensibilizāciju un molekulārā līmenī sastāv no adrenerģiskā receptora šķelšanās no O d -proteīna-adenilāta ciklāzes kompleksa Adrenerģisko receptoru desensibilizācijas process attīstās dažu minūšu laikā receptora tiešās mijiedarbības laikā ar agonistu. un to izraisa konformācijas izmaiņas receptora intracelulārā karboksil (-COOH) gala reģionā, radot apstākļus tā atsevišķo aminoskābju atlikumu fosforilēšanai. Receptori, kas saistās ar O-olbaltumvielām, satur reģionus, kas bagāti ar serīnu un treonīnu (Er/Thr) aminoskābju atlikumi karboksilgalā un 3. intracelulārajā cilpā, kuru hidroksilgrupas (-OH) var fosforilēties proteīnkināžu ietekmē, tostarp no cAMP atkarīgās proteīnkināzes (proteīnkināze A) un kināzes (3-adrenerģiskā) receptoriem. Ar β-adrenerģisko receptoru kināzi fosforilētie adrenoreceptoru aminoskābju atlikumi saistās ar specifisko proteīna p-arrestīnu, kas vājina mijiedarbību starp receptoru un O 8 -proteīnu un pastiprina desensibilizāciju.Tādējādi fosforilētais p-AR kļūst funkcionāli neatkarīgs no O d -proteīnu un adenilāta ciklāze , kas samazina tā stimulāciju Desensibilizācija, kā likums, ir atgriezeniska.Pēc adrenerģiskā liganda noņemšanas šūnu fosfatāžu ietekmē no receptora tiek noņemtas fosfātu grupas (defosforilācija), un tas atgriežas savā stāvoklī. Atšķirībā no p-AR, ir pierādījumi, ka a-AR ir nekonsekventa desensibilizācijas iespēja.
Ilgstoši stimulējot beta adrenerģiskos receptorus, var apstāties arī jaunu receptoru molekulu sintēze.
Teorētiski katrs process, kas notiek adrenerģisko struktūru funkcionēšanas laikā, var būt stimulējošas vai inhibējošas iedarbības objekts, bet praktiski šobrīd visvairāk pētītais un klīniski nozīmīgākais process ir ārstniecisko vielu ietekme uz šādiem adrenerģiskiem procesiem un struktūrām:
sinaptiskie un ekstrasinaptiskie adrenerģiskie receptori;
raidītāja atbrīvošana no nervu gala;
neironu vai ārpusneironu CA uztveršana;
CA nogulsnēšanās un atbrīvošanās no sinaptiskām pūslīšiem;
CA fermentatīvā sadalīšanās.
Mugurkaulniekiem autonomajai nervu sistēmai ir trīs sinaptiskās transmisijas veidi: elektriskā, ķīmiskā un jauktā. Orgāns ar tipiskām elektriskām sinapsēm ir putnu ciliārais ganglijs, kas atrodas dziļi orbītā acs ābola pamatnē. Uzbudinājuma pārnešana šeit tiek veikta praktiski bez kavēšanās abos virzienos. Par retu var uzskatīt arī pārraidi caur jauktām sinapsēm, kurās vienlaikus blakus atrodas elektrisko un ķīmisko sinapsu struktūras. Šis izskats ir raksturīgs arī putnu ciliārajam ganglijam. Galvenā ierosmes pārnešanas metode veģetatīvā nervu sistēmā ir ķīmiska. To veic pēc noteiktiem modeļiem, starp kuriem izšķir divus principus. Pirmais (Deila princips) ir tāds, ka neirons ar visiem tā procesiem atbrīvo vienu raidītāju. Kā tagad kļuvis zināms, līdzās galvenajam šis neirons var saturēt arī citus raidītājus un to sintēzē iesaistītās vielas. Saskaņā ar otro principu katra raidītāja ietekme uz neironu vai efektoru ir atkarīga no postsinaptiskās membrānas receptora rakstura.
Autonomajā nervu sistēmā ir vairāk nekā desmit veidu nervu šūnas, kas ražo dažādus primāros mediatorus: acetilholīnu, norepinefrīnu, serotonīnu un citus biogēnos amīnus, aminoskābes, ATP. Atkarībā no tā, kādu galveno raidītāju atbrīvo autonomo neironu aksonu gali, šīs šūnas parasti sauc par holīnerģiskiem, adrenerģiskiem, serotonīnerģiskiem, purinerģiskiem utt.
Katrs no mediatoriem, kā likums, veic pārneses funkciju noteiktās autonomā refleksa loka daļās. Tādējādi acetilholīns izdalās visu preganglionisko simpātisko un parasimpātisko neironu galos, kā arī lielākajā daļā postganglionisko parasimpātisko galu. Turklāt dažas postganglioniskās simpātiskās šķiedras, kas inervē sviedru dziedzerus un, acīmredzot, skeleta muskuļu vazodilatatorus, arī pāriet caur acetilholīnu. Savukārt norepinefrīns ir mediators postganglionālajos simpātiskajos galos (izņemot sviedru dziedzeru nervus un simpātiskos vazodilatatorus) - sirds, aknu un liesas asinsvados.
Mediators, kas izdalās presinaptiskajos terminālos ienākošo nervu impulsu ietekmē, mijiedarbojas ar specifisku postsinaptiskās membrānas receptoru proteīnu un veido ar to kompleksu savienojumu. Olbaltumvielu, ar kuru mijiedarbojas acetilholīns, sauc par holīnerģisko receptoru, adrenalīnu vai norepinefrīnu - par adrenerģisko receptoru utt. Dažādu mediatoru receptoru atrašanās vieta ir ne tikai postsinaptiskā membrāna. Atklāta arī īpašu presinaptisko receptoru esamība, kas ir iesaistīti mediatora procesa regulēšanas atgriezeniskās saites mehānismā sinapsē.
Autonomās nervu sistēmas perifērajā daļā papildus holīnerģiskiem, adrenerģiskiem un purinoreceptoriem ir arī peptīdu, dopamīna un prostaglandīnu receptori. Visu veidu receptori, kas sākotnēji tika atklāti veģetatīvās nervu sistēmas perifērajā daļā, pēc tam tika atrasti centrālās nervu sistēmas kodolstruktūru pre- un postsinaptiskajās membrānās.
Raksturīga veģetatīvās nervu sistēmas reakcija ir strauja tās jutības palielināšanās pret mediatoriem pēc orgānu denervācijas. Piemēram, pēc vagotomijas orgānam ir paaugstināta jutība pret acetilholīnu, attiecīgi pēc simpatektomijas - pret norepinefrīnu. Tiek uzskatīts, ka šīs parādības pamatā ir straujš postsinaptiskās membrānas atbilstošo receptoru skaita pieaugums, kā arī enzīmu satura vai aktivitātes samazināšanās, kas noārda mediatoru (acetilholīna esterāze, monoamīnoksidāze utt.). .
Veģetatīvā nervu sistēmā bez parastajiem efektorneironiem ir arī īpašas šūnas, kas atbilst postganglionālajām struktūrām un pilda savu funkciju. Uzbudinājuma pārnešana uz tiem tiek veikta parastajā ķīmiskajā veidā, un viņi reaģē endokrīnā veidā. Šīs šūnas sauc par devējiem. Viņu aksoni neveido sinaptiskos kontaktus ar efektororgāniem, bet brīvi beidzas ap traukiem, ar kuriem tie veido tā sauktos hemal orgānus. Pārveidotāji ietver šādas šūnas: 1) virsnieru medulla hromafīna šūnas, kas reaģē uz preganglioniskā simpātiskā gala holīnerģisko raidītāju, atbrīvojot adrenalīnu un norepinefrīnu; 2) nieres juxta-glomerulārās šūnas, kas reaģē uz postganglioniskās simpātiskās šķiedras adrenerģisko raidītāju, izdalot renīnu asinsritē; 3) hipotalāma supraoptisko un paraventrikulāro kodolu neironi, reaģējot uz dažāda rakstura sinaptisko pieplūdumu, izdalot vazopresīnu un oksitocīnu; 4) hipotalāma kodolu neironi.
Galveno klasisko mediatoru iedarbību var reproducēt, izmantojot farmakoloģiskās zāles. Piemēram, nikotīns, iedarbojoties uz postganglioniskā neirona postsinaptisko membrānu, izraisa līdzīgu efektu kā acetilholīns, bet holīna esteri un mušmires toksīna muskarīns iedarbojas uz viscerālā orgāna efektoršūnas postsinaptisko membrānu. Līdz ar to nikotīns traucē starpneironu transmisiju veģetatīvā ganglijā, muskarīns traucē neiro-efektoru transmisiju izpildorgānā. Pamatojoties uz to, tiek uzskatīts, ka ir attiecīgi divu veidu holīnerģiskie receptori: nikotīna (N-holīnerģiskie receptori) un muskarīna (M-holīnerģiskie receptori). Atkarībā no jutības pret dažādiem kateholamīniem adrenerģiskos receptorus iedala α-adrenerģiskos receptoros un β-adrenerģiskos receptoros. To esamība ir noteikta, izmantojot farmakoloģiskās zāles, kas selektīvi iedarbojas uz noteikta veida adrenerģiskiem receptoriem.
Vairākos viscerālos orgānos, kas reaģē uz kateholamīniem, ir abu veidu adrenerģiskie receptori, taču to ierosināšanas rezultāti parasti ir pretēji. Piemēram, skeleta muskuļu asinsvadi satur α- un β-adrenerģiskos receptorus. α-adrenerģisko receptoru ierosināšana izraisa arteriolu sašaurināšanos, bet β-adrenerģisko receptoru - arteriolu paplašināšanos. Abu veidu adrenerģiskie receptori ir atrodami arī zarnu sieniņās, tomēr orgāna reakcija uz katra veida stimulāciju tiks unikāli raksturota ar gludo muskuļu šūnu aktivitātes kavēšanu. Sirdī un bronhos nav α-adrenerģisko receptoru un mediators mijiedarbojas tikai ar β-adrenerģiskajiem receptoriem, ko pavada pastiprinātas sirds kontrakcijas un bronhu paplašināšanās. Sakarā ar to, ka norepinefrīns izraisa vislielāko sirds muskuļa β-adrenerģisko receptoru stimulāciju un vāju bronhu, trahejas un asinsvadu reakciju, pirmos sāka saukt par β1-adrenerģiskiem receptoriem, otros - par β2-adrenerģiskiem receptoriem. receptoriem.
Iedarbojoties uz gludās muskulatūras šūnas membrānu, adrenalīns un norepinefrīns aktivizē adenilāta ciklāzi, kas atrodas šūnas membrānā. Mg2+ jonu klātbūtnē šis enzīms katalizē cAMP (cikliskā 3,5"-adenozīna monofosfāta) veidošanos no ATP šūnā. Pēdējais produkts savukārt izraisa virkni fizioloģisku efektu, aktivizējot enerģijas vielmaiņu un stimulējot sirds darbību.
Adrenerģiskā neirona iezīme ir tā, ka tam ir ārkārtīgi gari plāni aksoni, kas sazarojas orgānos un veido blīvus pinumus. Kopējais šādu aksonu termināļu garums var sasniegt 30 cm Gar termināliem ir neskaitāmi paplašinājumi - varikozas, kurās tiek sintezēts, uzglabāts un atbrīvots mediators. Ar impulsa ierašanos norepinefrīns vienlaikus tiek atbrīvots no daudziem izplešanās gadījumiem, nekavējoties iedarbojoties uz lielu gludo muskuļu audu laukumu. Tādējādi muskuļu šūnu depolarizāciju pavada vienlaicīga visa orgāna kontrakcija.
Par mimētiskiem (adrenerģiskajiem, holinomimētiskiem) sauc dažādas zāles, kurām ir līdzīga iedarbība uz efektororgānu postganglioniskās šķiedras darbībai (simpātiskās, parasimpātiskās u.c.). Līdztekus tam ir arī vielas, kas selektīvi bloķē postsinaptiskās membrānas receptoru darbību. Tos sauc par gangliju blokatoriem. Piemēram, amonija savienojumi selektīvi izslēdz H-holīnerģiskos receptorus, bet atropīns un skopolamīns - M-holīnerģiskos receptorus.
Klasiskie mediatori veic ne tikai ierosmes raidītāju funkciju, bet tiem ir arī vispārēja bioloģiska iedarbība. Sirds un asinsvadu sistēma ir visjutīgākā pret acetilholīnu, kas izraisa paaugstinātu gremošanas trakta kustīgumu, vienlaikus aktivizējot gremošanas dziedzeru darbību, saraujot bronhu muskuļus un samazinot bronhu sekrēciju. Norepinefrīna ietekmē, nemainot sirdsdarbības ātrumu, paaugstinās sistoliskais un diastoliskais spiediens, palielinās sirdsdarbības kontrakcijas, samazinās kuņģa un zarnu sekrēcija, atslābinās zarnu gludie muskuļi utt. Adrenalīnam raksturīgs daudzveidīgāks darbību klāsts. Vienlaicīgi stimulējot ino-, hrono- un dromotropās funkcijas, adrenalīns palielina sirds produkciju. Adrenalīnam ir paplašinoša un spazmolītiska iedarbība uz bronhu muskuļiem, kavē gremošanas trakta kustīgumu, atslābina orgānu sieniņas, bet kavē sfinkteru darbību un gremošanas trakta dziedzeru sekrēciju.
Serotonīns (5-hidroksitriptamīns) ir atrasts visu dzīvnieku sugu audos. Smadzenēs to satur galvenokārt struktūrās, kas saistītas ar iekšējo orgānu funkciju regulēšanu, perifērijā to ražo zarnu enterohromafīna šūnas. Serotonīns ir viens no galvenajiem veģetatīvās nervu sistēmas metasimpatiskās daļas mediatoriem, kas galvenokārt piedalās neiroefektoru transmisijā, kā arī veic mediatora funkciju centrālajos veidojumos. Ir trīs veidu serotonīnerģiski receptori - D, M, T. D tipa receptori lokalizējas galvenokārt gludajos muskuļos un tos bloķē lizergīnskābes dietilamīds. Serotonīna mijiedarbību ar šiem receptoriem pavada muskuļu kontrakcija. M-tipa receptori ir raksturīgi lielākajai daļai autonomo gangliju; bloķēts ar morfiju. Saistoties ar šiem receptoriem, raidītājs izraisa gangliju stimulējošu efektu. T veida receptorus, kas atrodas sirds un plaušu refleksogēnajās zonās, bloķē tiopendols. Iedarbojoties uz šiem receptoriem, serotonīns piedalās koronāro un plaušu ķīmijrefleksu īstenošanā. Serotonīns spēj tieši ietekmēt gludos muskuļus. Asinsvadu sistēmā tas izpaužas kā konstriktora vai paplašinātāja reakcijas. Ar tiešu darbību saraujas bronhu muskuļi, savukārt ar refleksu darbību mainās elpošanas ritms un plaušu ventilācija. Gremošanas sistēma ir īpaši jutīga pret serotonīnu. Tas reaģē uz serotonīna ievadīšanu ar sākotnējo spastisku reakciju, kas pārvēršas ritmiskās kontrakcijās ar paaugstinātu tonusu un beidzas ar aktivitātes kavēšanu.
Daudziem viscerālajiem orgāniem ir raksturīga purīnerģiskā transmisija, kas nosaukta tāpēc, ka, stimulējot presinaptiskos galus, izdalās adenozīns un inozīns, purīna sadalīšanās produkti. Mediators šajā gadījumā ir A T F. Tā lokalizācijas vieta ir veģetatīvās nervu sistēmas metasimpatiskās daļas efektorneironu presinaptiskie termināli.
ATP, kas izdalās sinaptiskajā spraugā, mijiedarbojas ar divu veidu postsinaptiskās membrānas purinoreceptoriem. Pirmā tipa purinoreceptori ir jutīgāki pret adenozīnu, otrie - pret ATP. Mediatora darbība galvenokārt ir vērsta uz gludajiem muskuļiem un izpaužas tā relaksācijas veidā. Zarnu dzinējspēka mehānismā purinerģiskie neironi ir galvenā antagonistiskā inhibējošā sistēma attiecībā pret ierosinošo holīnerģisko sistēmu. Purinerģiskie neironi ir iesaistīti lejupejošās inhibīcijas īstenošanā, kuņģa relaksīna uztveršanas mehānismā, barības vada un anālo sfinkteru atslābināšanā. Zarnu kontrakcijas pēc purinerģiski izraisītas relaksācijas nodrošina piemērotu mehānismu bolus pārejai.
Starp mediatoriem var būt histamīns. Tas ir plaši izplatīts dažādos orgānos un audos, īpaši gremošanas traktā, plaušās un ādā. No veģetatīvās nervu sistēmas struktūrām lielākais histamīna daudzums ir postganglionālajās simpātiskajās šķiedrās. Pamatojoties uz atbildēm, dažos audos tika konstatēti arī specifiski histamīna (H-receptoru) receptori: H1- un H2-receptori. Klasiskā histamīna darbība ir kapilāru caurlaidības palielināšana un gludo muskuļu kontrakcija. Brīvā stāvoklī histamīns pazemina asinsspiedienu, samazina sirdsdarbības ātrumu un stimulē simpātiskos ganglijus.
GABA inhibē uzbudinājuma transmisiju starp neironiem veģetatīvās nervu sistēmas ganglijās. Kā starpnieks tas var piedalīties presinaptiskās inhibīcijas rašanās procesā.
Lielas dažādu peptīdu, īpaši vielas P, koncentrācijas gremošanas trakta audos, hipotalāmā, muguras smadzeņu dorsālajās saknēs, kā arī pēdējo un citu indikatoru stimulācijas ietekme kalpoja par pamatu, lai vielu P uzskatītu par mediatoru. jutīgās nervu šūnas.
Papildus klasiskajiem mediatoriem un mediatoru “kandidātiem” izpildorgānu darbības regulēšanā ir iesaistīts liels skaits bioloģiski aktīvo vielu - vietējo hormonu. Tie regulē tonusu, korektīvi iedarbojas uz veģetatīvās nervu sistēmas darbību, tiem ir nozīmīga loma neirohumorālās transmisijas koordinēšanā, mediatoru atbrīvošanās un darbības mehānismos.
Aktīvo faktoru kompleksā ievērojamu vietu ieņem prostaglandīni, kas ir bagātīgi klejotājnerva šķiedrās. No šejienes tie tiek atbrīvoti spontāni vai stimulācijas ietekmē. Ir vairākas prostaglandīnu klases: E, G, A, B. To galvenā darbība ir gludo muskuļu stimulēšana, kuņģa sekrēcijas kavēšana, bronhu muskuļu relaksācija. Tiem ir daudzvirzienu ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu: A un E klases prostaglandīni izraisa vazodilatāciju un hipotensiju, G klases prostaglandīni izraisa vazokonstrikciju un hipertensiju.
ANS sinapsēm parasti ir tāda pati struktūra kā centrālajām. Tomēr pastāv ievērojama postsinaptisko membrānu ķīmisko receptoru daudzveidība. Nervu impulsu pārraidi no preganglionālajām šķiedrām uz visu autonomo gangliju neironiem veic N-holīnerģiskās sinapses, t.i. sinapses uz postsinaptiskās membrānas, kuras atrodas pret nikotīnu jutīgie holīnerģiskie receptori. Postganglioniskās holīnerģiskās šķiedras veido M-holīnerģiskas sinapses uz izpildorgānu šūnām (dziedzeri, gremošanas orgānu SMC, asinsvadi utt.). Viņu postsinaptiskā membrāna satur muskarīnu jutīgus receptorus (atropīna blokatoru). Abās sinapsēs ierosmes pārraidi veic acetilholīns. M-holīnerģiskajām sinapsēm ir aizraujoša ietekme uz gremošanas kanāla gludajiem muskuļiem, urīnceļu sistēmu (izņemot sfinkterus) un kuņģa-zarnu trakta dziedzeriem. Tomēr tie samazina sirds muskuļa uzbudināmību, vadītspēju un kontraktilitāti un izraisa dažu galvas un iegurņa asinsvadu relaksāciju.
Postganglioniskās simpātiskās šķiedras veido 2 veidu adrenerģiskās sinapses uz efektoriem - a-adrenerģisko un b-adrenerģisko. Pirmās postsinaptiskā membrāna satur a1 un a2 adrenerģiskos receptorus. NA iedarbojoties uz a1-adrenerģiskajiem receptoriem, notiek iekšējo orgānu un ādas artēriju un arteriolu sašaurināšanās, dzemdes muskuļu kontrakcija, kuņģa-zarnu trakta sfinkteri, bet tajā pašā laikā citu gremošanas kanāla gludo muskuļu relaksācija. Postsinaptiskos b-adrenerģiskos receptorus iedala arī b1 un b2 tipos. b1-adrenerģiskie receptori atrodas sirds muskuļu šūnās. Kad NA iedarbojas uz tiem, palielinās kardiomiocītu uzbudināmība, vadītspēja un kontraktilitāte. B2-adrenerģisko receptoru aktivizēšana izraisa plaušu, sirds un skeleta muskuļu asinsvadu paplašināšanos, bronhu, urīnpūšļa gludo muskuļu atslābināšanos un gremošanas orgānu motilitātes kavēšanu.
Turklāt tika atklātas postganglioniskās šķiedras, kas veido histamīnerģiskas, serotonīnerģiskas, purīnerģiskas (ATP) sinapses uz iekšējo orgānu šūnām.
2. Pavlova mācība par 1 un 2 signālu sistēmām.
Signalizācijas sistēma ir nosacītu un beznosacījumu refleksu savienojumu sistēma starp dzīvnieku (ieskaitot cilvēku) augstāko nervu sistēmu un apkārtējo pasauli. Ir pirmā un otrā signalizācijas sistēma.
Šo terminu ieviesa akadēmiķis I. P. Pavlovs.
Pirmā signalizācijas sistēma ir izstrādāta gandrīz visiem dzīvniekiem, bet otrā sistēma ir tikai cilvēkiem un, iespējams, dažiem vaļveidīgajiem. Tas ir saistīts ar faktu, ka tikai cilvēks spēj veidot no apstākļiem abstrahētu tēlu. Pēc vārda “citrons” izrunāšanas cilvēks var iedomāties, cik tas ir skābs un kā parasti raustās, to ēdot, tas ir, vārda izrunāšana atmiņā izsauc attēlu (tiek iedarbināta otrā trauksmes sistēma); ja tajā pašā laikā sākas pastiprināta siekalošanās, tad tas ir pirmās trauksmes sistēmas darbs.
Tas ir cilvēka augstākās nervu aktivitātes fizioloģijas izpētes priekšmets.
Otrā signalizācijas sistēma ir īpašs cilvēka augstākās nervu darbības veids, “signālu signālu” sistēma, kas nāk no pirmās signalizācijas sistēmas, kas ir kopīga (bet ne vienāda) ar dzīvniekiem - sajūtām, idejām, kas saistītas ar apkārtējo pasauli. Runa kā otrā signalizācijas sistēma, kā semiotiskā nozīmību sistēma ir “no runas orgāniem uz garozu iet otrie signāli, signālu signāli. Tie atspoguļo abstrakciju no realitātes un ļauj vispārināt, kas veido mūsu personīgo, konkrēti cilvēcisko, augstāko domāšanu, kas rada pirmo universālo cilvēcisko empīrismu un, visbeidzot, zinātni – instrumentu cilvēka augstākajai orientācijai apkārtējā pasaulē un sevī. ” I. P. Pavlovs (1932).
Dzīvnieka smadzenes reaģē tikai uz tiešiem vizuāliem, skaņas un citiem stimuliem vai to pēdām; sajūtas, kas rodas, veido pirmo realitātes signālu sistēmu.
Dzīvnieku pasaules evolūcijas procesā Homo sapiens sugas veidošanās un sākotnējās attīstības stadijā notikusi signalizācijas sistēmas kvalitatīva modifikācija, nodrošinot aktīvu un kolektīvu adaptīvo adaptīvo uzvedību, kas radīja daudzveidīgas signalizācijas sistēmas un valodas. pieņemts grupā: vārds, pēc I. P. Pavlova vārdiem, kļūst par "signālu signālu". Otrās signalizācijas sistēmas rašanās - runas un valodu rašanās, cilvēka ar radiniekiem signalizācijas sistēmas, kur indivīda nosacītie (patvaļīgie) signāli iegūst noteiktas grupas pieņemtas nozīmes un nozīmīgumu, tiek pārveidotas par valodas zīmēm. vārda tiešā nozīmē - tas ir viens no svarīgākajiem Homo ģints sociālās dzīves daudzu miljonu gadu evolūcijas rezultātiem, kas tiek pārraidīts ar runas darbību no paaudzes paaudzē.
Pētījumā par V. s. Ar. Sākumā dominēja faktu uzkrāšanās, kas raksturo verbālo signālu vispārināšanas funkcijas nozīmi, un pēc tam vārda darbības neironu mehānismu atklāšana. Konstatēts, ka vispārināšanas ar vārdu process attīstās nosacīto savienojumu sistēmas attīstības rezultātā (sk. Nosacīti refleksi); Šajā gadījumā svarīgs ir ne tikai savienojumu skaits, bet arī to raksturs: bērna darbības laikā izveidotās saiknes atvieglo vispārināšanas procesu. Saskaroties ar verbāliem signāliem, tiek novērotas pastāvīgas uzbudināmības izmaiņas, lielāks elektrisko izlāžu stiprums, biežums un ilgums noteiktu smadzeņu garozas punktu nervu šūnās. Attīstība V. s. Ar. - visas smadzeņu garozas darbības rezultāts; šo procesu nav iespējams saistīt ar kādas ierobežotas smadzeņu daļas darbību. Pētījumos V.s.s. Augstākās neirodinamikas un augstāko kognitīvo procesu psiholoģijas laboratorijā E. I. Boiko parādīja I. P. Pavlova mācību par V.S.S. dinamiskajiem laika savienojumiem auglību. Izstrādājot I. P. Pavlova un E. A. Boiko idejas, E. A. Boiko skolā tika izstrādāts integrālā runas-domas-lingvistiskā procesa vispārējs kognitīvistiskais modelis, rasti risinājumi vissarežģītākajām teorētiskajām psiholoģijas problēmām attiecībās ar valodniecība, piemēram, jautājumi par valodas un runas attiecībām runas veidošanas un runas izpratnes procesos; runas un domas, runas un runātāja personības saistību raksturs; bērnu runas attīstības iezīmes utt. Šeit ir izstrādātas jaunas metodes publisko runu analīzei (nodomu analīze), kas zināmā mērā ļauj rekonstruēt runātāja - viņa mērķa un subjekta "pasaules attēlu". orientācijas, to dinamika, iezīmes konfliktsituācijā, brīvos saskarsmes apstākļos, publiskajā runā u.c.
Būtiska rezerve turpmākiem pētījumiem joprojām ir kolosālo individuālo atšķirību tipoloģijas problēma attiecībās starp vispārējiem un īpašiem NKI veidiem, neokorteksu un darbības un komunikācijas emocionāli-gribas un piespiedu regulējumu, kas joprojām ir vāji pārstāvētas gan NKI. GND fizioloģijā un psiholingvistiskajā pētniecībā un antropoloģiskajā valodniecībā.
