Дисплазия соединительной ткани: основные клинические проявления, комплексная терапия, профилактика. Что такое дисплазия соединительной ткани? Дети с дисплазией соединительной ткани

δυσ- - приставка, отрицающая положительный смысл слова и πλάσις - «образование, формирование») - системное заболевание соединительной ткани (группа системных заболеваний соединительной ткани) , генетически гетерогенное и клинически полиморфное патологическое состояние (группа генетически гетерогенных и клинически полиморфных патологических состояний) , обусловленное нарушением развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах. Характеризуется дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, приводящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с прогредиентным течением. Синонимы: cоединительнотканная дисплазия, наследственное нарушение соединительной ткани, врожденная соединительнотканная недостаточность, системное невоспалительное заболевание соединительной ткани, гипермобильный синдром (чаще используют для обозначения несиндромной ДСТ), наследственная коллагенопатия .

Выделяют дифференцированную и недифференцированную дисплазию соединительной ткани. Дифференцированная ДСТ включает в себя синдромы Элерса-Данлоса , Марфана , Стиклера , несовершенного остеогенеза и др. Недифференцированная ДСТ - определяющий вариант ДСТ с клиническими проявлениями, не укладывающимися в структуру наследственных синдромов.

История

Научный и практический интерес к гипермобильности суставов возник еще в конце XIX века, когда были описаны наследственные синдромы, в клинической картине которых гипермобильность суставов являлась одним из ведущих симптомов. Врачи различных специальностей регулярно видели пациентов, у которых имеет место структурное невоспалительное поражение (часто врожденное или проявляющееся в молодом возрасте) отдельных органов или систем.

Группа наследственных заболеваний соединительной ткани и скелета была впервые выделена американским генетиком Mc Kusick в 1955 году. К тому времени она объединяла лишь некоторые нозологические формы: несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса-Данло, эластическую псевдоксантому и гаргоилизм.

В 1967 году Кирк (J. H. Kirk), Анселл (B. M. Ansell) и Байватерс (E. G. Bywaters) предложили термин «гипермобильный синдром» для характеристики патологии у пациентов с гиперподвижными суставами и стойкими жалобами со стороны опорно-двигательного аппарата при отсутствии у них признаков какого-либо другого ревматического заболевания. С этого времени началось систематическое изучение указанной патологии в рамках ревматологических синдромов. Термин «гипермобильный синдром» отражал феномен гипермобильности суставов, сочетающийся с дисфункцией опорно-двигательного аппарата (подвывихи, артралгии).

Сегодня, благодаря достижениям генетики были описаны и классифицированы свыше 200 заболеваний соединительной ткани и скелета наследственного характера.

Терминология

В медицине уже более 100 лет известны дифференцированные соединительнотканные дисплазии: синдром Марфана , синдром Элерса-Данлоса , несовершенный остеогенез и др. (они включены в МКБ). Эти заболевания сравнительно редки и имеют четко очерченные диагностические признаки. Однако существовала и группа пациентов, не удовлетворяющая критериям синдромной ДСТ. Очевидная генерализованность вовлечения в процесс соединительнотканных структур привела к широкому использованию обобщающих терминов: «соединительнотканная дисплазия», «врожденная соединительнотканная недостаточность», «недифференцированная наследственная коллагенопатия». В кардиологии распространено понятие соединительнотканных дисплазий сердца, МASS-фенотипа.

Отсутствие общепринятого определения не позволяло сравнивать и обобщать наблюдения разных авторов. Каждая новая публикация очередной раз констатировала «системность» вовлечения в процесс соединительнотканных структур при отдельном интересе авторов к одной из перечисленных в таблице нозологий.

В результате появился международный термин «гипермобильный синдром» (M35.7 в МКБ-10). Он не включил в себя дифференцированные формы соединительнотканной дисплазии. Достоинствами этого термина является выделение генерализованной гипермобильности суставов как наиболее характерного и легко определяемого клинического признака данной группы заболеваний, а отсутствие в определении слова «сустав» ориентирует врача на системные проявления синдрома.

В России чаще всего используют термин «дисплазия соединительной ткани», который включает в себя и синдромные и несиндромные формы. Иногда его также используют для обозначения только недифференцированной соединительнотканной дисплазии, общую группу наследственных коллагенопатий называя при этом «Наследственными нарушениями соединительной ткани».

Этиология

ДСТ морфологически характеризуется изменениями коллагеновых, эластических фибрилл, гликопротеидов, протеогликанов и фибробластов, в основе которых лежат наследуемые мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, структурных белков и белково-углеводных комплексов, а также мутации генов ферментов и кофакторов к ним. Некоторые исследователи, основываясь на выявляемом в 46,6-72,0 % наблюдений при ДСТ дефиците магния в различных субстратах (волосы, эритроциты, ротовая жидкость), допускают патогенетическое значение гипомагниемии.

Классификация

Классификация ДСТ - один из самых дискуссионных научных вопросов. Отсутствие единой, общепринятой классификации ДСТ отражает разногласие мнений исследователей по данной проблеме в целом. ДСТ может классифицироваться с учетом генетического дефекта в периоде синтеза, созревания или распада коллагена. Это перспективный классификационный подход, который дает возможность обосновать генетически дифференцированную диагностику ДСТ, однако на сегодняшний день данный подход ограничен наследственными синдромами ДСТ.

Т. И. Кадурина выделяет MASS-подобный фенотип, марфаноидный и элерсоподобный фенотипы, отмечая, что именно эти три фенотипа являются наиболее частыми формами несиндромной ДСТ. «Марфаноидный фенотип» характеризуется сочетанием «признаков генерализованной дисплазии соединительной ткани с астеническим телосложением, долихостеномелией, арахнодактилией, поражением клапанного аппарата сердца (а порой и аорты), нарушением зрения». При «Элерсоподобном фенотипе» отмечается «сочетание признаков генерализованной дисплазии соединительной ткани с тенденцией к гиперрастяжимости кожи и разной степенью выраженности гипермобильности суставов». «MASS-подобному фенотипу» присущи «признаки генерализованной дисплазии соединительной ткани, ряд нарушений со стороны сердца, скелетные аномалии, а также кожные изменения в виде истончения или наличия участков субатрофии». На основе этой классификации предлагается формулировать диагноз ДСТ.

Клинические проявления

ДСТ - это заболевание с очень разными клиническими проявлениями, от совсем легких в состоянии здоровья до весьма серьёзных и прогностически значимых болезней. Универсальных патологических повреждений соединительной ткани не существует. Каждый дефект у каждого больного в своем роде уникален.

Синдром неврологических нарушений

Астенический синдром

У пациентов с ДСТ часто выявляется снижение работоспособности, ухудшение переносимости физических и психоэмоциональных нагрузок, повышенная утомляемость.

Клапанный синдром

Изолированные и комбинированные пролапсы клапанов сердца (чаще всего пролапс митрального клапана - 70 %), миксоматозная дегенерация клапанов.

Торакодиафрагмальный синдром

Астеническая форма грудной клетки, деформации грудной клетки (воронкообразная, килевидная), деформации позвоночника (сколиозы, кифосколиозы, гиперкифозы, гиперлордозы и др.), изменения стояния и экскурсии диафрагмы.

Сосудистый синдром

Поражение артерий эластического типа: идиопатическое расширение стенки с формированием мешотчатой аневризмы; поражение артерий мышечного и смешанного типов: бифуркационно-гемодинамические аневризмы, долихоэктазии удлиненных и локальных расширений артерий, патологическая извитость вплоть до петлеобразования; поражение вен (патологическая извитость, варикозное расширение вен верхних и нижних конечностей, геморроидальных и др. вен); телеангиоэктазии; эндотелиальная дисфункция.

Торакодиафрагмальное сердце

Астенический, констриктивный, ложностенотический, псевдодилатационный варианты, торакодиафрагмальное легочное сердце.

Аритмический синдром

Синдром внезапной смерти

Изменения сердечно-сосудистой системы при ДСТ, определяющие патогенез внезапной смерти, - клапанный, сосудистый, аритмический синдромы.

Бронхолегочный синдром

Трахеобронхиальная дискинезия, трахеобронхомаляция, трахеобронхомегалия, вентиляционные нарушения (обструктивные, рестриктивные, смешанные нарушения), спонтанный пневмоторакс.

Синдром иммунологических нарушений

Висцеральный синдром

Нефроптоз и дистопии почек, птозы органов желудочно-кишечного тракта, органов малого таза, дискинезии органов желудочно-кишечного тракта, дуоденогастральные и гастроэзофагеальные рефлюксы, несостоятельность сфинктеров, дивертикулы пищевода, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы; птозы половых органов у женщин.

Синдром патологии органа зрения

Геморрагические гематомезенхимальные дисплазии

Гемоглобинопатии , синдром Рандю–Ослера–Вебера, рецидивирующие геморрагические (наследственная дисфункция тромбоцитов, синдром Виллебранда, комбинированные варианты) и тромботические (гиперагрегация тромбоцитов, первичный антифосфолипидный синдром, гипергомоцистеинемия, резистентность фактора Vа к активированному протеину С) синдромы.

Синдром патологии стопы

Косолапость , плоскостопие (продольное, поперечное), реже полая стопа.

Синдром гипермобильности суставов

Нестабильность суставов, вывихи и подвывихи суставов.

Для цитирования: Творогова Т.М., Воробьева А.С. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани с позиции дизэлементоза у детей и подростков // РМЖ. 2012. №24. С. 1215

Уникальность структуры и функций соединительной ткани создает условия для возникновения огромного числа ее аномалий и заболеваний, вызванных генными дефектами, имеющими определенный тип наследования, либо вследствие мутагенных влияний неблагоприятных факторов внешней среды в фетальном периоде (неблагоприятная экологическая обстановка, несбалансированное питание, стрессы и др.) .

Дисплазией соединительной ткани (ДСТ) называют генетически детерминированное нарушение ее развития, характеризующееся дефектами ее основного вещества и волокон. В настоящее время среди основных причин ДСТ выделяют изменения темпов синтеза и сборки коллагена и эластина, синтез незрелого коллагена, нарушение структуры коллагеновых и эластиновых волокон вследствие их недостаточной поперечной сшивки . Это свидетельствует о том, что при ДСТ дефекты соединительной ткани в своих проявлениях весьма разнообразны.
В основе указанных морфологических нарушений лежат наследственные либо врожденные мутации генов, непосредственно кодирующих соединительнотканные структуры, ферменты и их кофакторы, а также неблагоприятные факторы внешней среды. В последние годы особое внимание привлечено к патогенетической значимости дизэлементоза, в частности гипомагниемии. Иными словами, ДСТ представляет собой многоуровневый процесс, т.к. она может проявляться на генном уровне, на уровне дисбаланса ферментативного и белкового обмена, а также на уровне нарушения гомеостаза отдельных макро- и микроэлементов .
Выделяют две группы ДСТ. К первой группе относят редко встречающиеся дифференцированные дисплазии с известным генным дефектом определенного типа наследования и с четкой клинической картиной (синдромы Марфана, Элерса-Данлоса, несовершенный остеогенез и др.). Эти заболевания относятся к наследственным болезням коллагена - коллагенопатиям .
Вторую группу составляют недифференцированные ДСТ (НДСТ), наиболее часто встречающиеся в педиатрической практике. В отличие от дифференцированных дисплазий НДСТ - это генетически гетерогенная патология, обусловленная изменениями в геноме вследствие мультифакторных воздействий на плод внутриутробно. В подавляющем большинстве случаев генный дефект при НДСТ остается неустановленным. Основной характеристикой этих дисплазий является широкий спектр клинических проявлений без определенной четкой клинической картины. НДСТ - это не нозологическая единица, и места ей в МКБ-10 пока не нашлось.
Разработана классификация внешних и внутренних признаков (фенов) НДСТ . Внешние признаки подразделяются на костно-скелетные, кожные, суставные и малые аномалии развития. К внутренним признакам относятся диспластические изменения со стороны нервной системы, зрительного анализатора, сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, брюшной полости (рис. 1).
Отмечено, что синдром вегетативной дистонии (ВД) формируется одним из первых и является обязательным компонентом ДСТ . Симптомы вегетативной дисфункции наблюдаются уже в раннем возрасте, а в подростковом периоде отмечаются в 78% случаев НДСТ. Выраженность вегетативной дизрегуляции нарастает параллельно с клиническими проявлениями дисплазии . В формировании вегетативных сдвигов при ДСТ имеют значение как генетические факторы, лежащие в основе нарушения биохимических процессов в соединительной ткани, так и формирование аномальных соединительнотканных структур, что в совокупности изменяет функциональное состояние гипоталамуса и приводит к вегетативному дисбалансу.
К особенностям ДСТ относится отсутствие или слабая выраженность фенотипических признаков дисплазии при рождении, даже в случаях дифференцированных форм. У детей с генетически детерминированным состоянием маркеры дисплазии проявляются постепенно в течение жизни . С годами, особенно при неблагоприятных условиях (экологическая обстановка, питание, частые интеркуррентные заболевания, стрессы), количество диспластических признаков и степень их выраженности прогредиентно нарастают, т.к. исходные изменения гомеостаза усугубляются указанными факторами внешней среды. В первую очередь это касается гомеостаза отдельных макро- и микроэлементов, принимающих непосредственное участие в синтезе коллагена, коллагеновых и эластиновых волокон, а также в модуляции активности ферментов, определяющих скорость синтеза и качество соединительнотканных структур.
Это касается прежде всего таких макроэлементов, как магний и кальций и эссенциальных микроэлементов - меди, цинка, марганца, и условно эссенциального - бора. Среди многообразия метаболических функций указанных элементов в организме следует выделить их непосредственное участие в процессах коллагенообразования, а также в формировании, нормальном развитии скелета и поддержании его структуры .
В настоящее время доказано влияние дефицита магния на структуру соединительной и костной ткани, в частности, на коллаген, эластин, протеогликаны, коллагеновые волокна, а также на минерализацию костного матрикса. Имеющиеся литературные данные свидетельствуют о том, что воздействие дефицита магния на соединительную ткань приводит к замедлению синтеза всех структурных компонентов, усилению их деградации, что значимо ухудшает механические характеристики ткани .
Дефицит магния не имеет патогномоничных клинических признаков. Однако полисимптомность этого состояния позволяет на основании клинической картины с большой долей вероятности заподозрить его дефицит у пациента.
Дефицит магния в течение нескольких недель может приводить к патологии сердечно-сосудистой системы, выражающейся ангиоспазмом, артериальной гипертензией, дистрофией миокарда, тахикардией, аритмией, увеличением интервала QT, склонностью к тромбозам; к психоневрологическим нарушениям, проявляющимся в виде снижения внимания, депрессии, страхов, тревожности, вегетативной дисфункции, головокружений, мигрени, нарушений сна, парестезий, мышечных судорог; висцеральные проявления дефицита включают бронхоспазм, ларингоспазм, гиперкинетические диареи, спастические запоры, пилороспазм, тошноту, рвоту, дискинезии желчевыводящих путей, диффузные абдоминальные боли.
Хронический дефицит магния в течение нескольких месяцев и более наряду с вышеуказанной симптоматикой сопровождается выраженным снижением мышечного тонуса, резкой астенизацией, соединительнотканной дисплазией и остеопенией.
Благодаря множеству клинических эффектов магний широко используется в качестве лекарственного средства при различных заболеваниях.
Общеизвестна роль кальция и магния как основных элементов, участвующих в формировании одного из видов соединительной ткани - костной ткани. Доказано, что магний значительно улучшает качество костной ткани, т.к. его содержание в скелете составляет 59% от общего содержания в организме (рис. 2). Известно, что магний непосредственно влияет на минерализацию органического костного матрикса, коллагенообразование, функциональное состояние костных клеток, обмен витамина Д, а также на рост кристаллов гидроксиапатита . В целом прочность и качество структур соединительной ткани во многом зависят от наличия баланса между кальцием и магнием. При дефиците магния и нормальном либо повышенном уровне кальция возрастает активность протеолитических ферментов - металлопротеиназ - ферментов, вызывающих ремоделирование (деградацию) коллагеновых волокон, вне зависимости от причин, вызвавших аномалии в структуре соединительной ткани, что приводит к избыточной деградации соединительной ткани, следствием которой являются тяжелые клинические проявления НДСТ .
Гомеостаз магния и кальция в организме зависит от адсорбции элементов в кишечнике, процесса реабсорбции в почечных канальцах, гормональной регуляции и от пищевого рациона, т.к. последний является единственным источником их поступления в организм.
Магний оказывает регулирующее влияние на использование организмом кальция. Недостаточное поступление магния в организм приводит к отложению кальция не только в костях, но и в мягких тканях и различных органах. Избыточное потребление пищи, богатой магнием, нарушает усвоение кальция и вызывает усиленное его выведение . Соотношение магния и кальция - основная пропорция организма, и это необходимо учитывать в рекомендациях пациенту по рациональному питанию. Количество магния в пищевом рационе должно составлять 1/3 от содержания кальция (в среднем на 1000 мг кальция 350-400 мг магния).
Проведенные в последние десятилетия фундаментальные исследования микроэлементов выявили их значимость в биохимических процессах, лежащих в основе формирования соединительной ткани. Доказано, что многие микроэлементы являются неотъемлемыми компонентами ферментных систем, от активности которых зависят метаболизм соединительной ткани, процессы синтеза и ремоделирования ее структурных компонентов .
Медь определяет активность фермента лизилоксидазы, участвующего в образовании поперечных сшивок цепей коллагена и/или эластина, что придает соединительнотканному матриксу зрелость, упругость и эластичные свойства. Цинк необходим для функционирования многих металлоферментов, регулирующих ремоделирование коллагена в соединительной и костной тканях. Марганец активизирует целый ряд ферментов, непосредственно участвующих в синтезе основных белков соединительной ткани - протеогликанов и коллагена, т.е. тех белков, которые определяют рост и структуру костной, хрящевой, соединительной тканей в организме .
Роль бора значима в процессах остеогенеза, что обусловлено его влиянием на метаболизм витамина Д, а также регуляцией активности паратиреоидного гормона, который, как известно, ответственен за обмен кальция, фосфора и магния .
В клиническом аспекте литературные данные, касающиеся исследования микроэлементов у детей и подростков, в основном посвящены изучению микроэлементозов при воздействии различных факторов окружающей среды, а также при дисгармоничном физическом развитии, патологии мочевой системы, хронических заболеваниях гастродуоденальной зоны, атопическом дерматите, соматовегетативных и психоневрологических расстройствах, органической патологии центральной нервной системы . Исследования, проведенные американскими учеными, показали, что дефицит таких элементов, как медь, бор, марганец, цинк и магний ведет к росту числа костных деформаций. При этом отмечено, что за последние 10 лет частота вышеуказанной патологии увеличилась на 46,96% .
При литературном поиске сведений об исследовании комплекса микроэлементов, принимающих непосредственное участие в формировании структурных компонентов соединительной ткани и остеогенезе (бора, меди, марганца, цинка), при ДСТ нам встретить не удалось. Имеется лишь единичное исследование баланса отдельных микроэлементов (бора, цинка) при диспластикозависимой патологии соединительной ткани у детей .
Методом случайной выборки обследовано 60 детей и подростков в возрасте 9-17 лет, госпитализированных в соматическое отделение Тушинской детской городской больницы г. Москвы по поводу ВД. Обследуемые дети и подростки были разделены на две группы в зависимости от наличия НДСТ. Основную группу составили 30 пациентов с НДСТ (1 группа), группу сравнения - 30 человек, у которых признаки ДСТ отсутствовали (2 группа). Внешние и соматические признаки НДСТ у обследуемых пациентов 1-й группы приведены в таблице 1.
Проведенные нами исследования комплекса микроэлементов в волосах (бора, меди, марганца, цинка), содержания кальция в моче, минеральной плотности костной ткани (МПКТ) выявили выраженные изменения в элементном гомеостазе у пациентов с НДСТ. Среднее содержание микроэлементов у пациентов 1 и 2-й групп приведено в таблице 2. Анализ полученных данных показал, что у пациентов 1-й группы имел место дисбаланс в микроэлементном статусе, который характеризовался достоверными изменениями исследуемых микроэлементов (p<0,05). При этом отмечено значимое снижение содержания бора и марганца, сочетающееся с повышением уровня меди и цинка. Во 2-й группе определялась лишь тенденция к повышению меди и цинка в сочетании со снижением уровня марганца, содержание бора оставалось в норме.
Выраженный дефицит бора и марганца в 1-й группе и достоверное снижение марганца во 2-й группе можно объяснить не только низким потреблением микроэлементов с продуктами питания, но и их зависимостью от уровня кальция и магния в организме. Известно, что у детей и подростков в период активного роста и формирования пиковой костной массы темпы потребления указанных макроэлементов в организме возрастают. Это может явиться одной из причин патологического снижения усвоения других биологически активных веществ, в частности отдельных микроэлементов (бора, марганца) и, соответственно, их дефицита в организме. Кроме того, существует точка зрения о том, что при дефиците магния марганец способен его замещать в активных центрах отдельных ферментов, участвующих в синтезе коллагена и остеогенезе, и выполнять те же функции . Из сказанного следует, что дефицит магния приводит к снижению содержания марганца в организме.
Наблюдаемое достоверное повышение содержания цинка и меди в волосах у пациентов 1-й группы, вероятно, обусловлено снижением уровня кальция в организме. Имеются данные, что при дефиците кальция происходит ускорение темпов накопления цинка в волосах у детей с НДСТ . Очевидно, что пороговые значения потребления кальция приводят к торможению обмена цинка и меди, т.к. их участие в синтезе коллагена, формировании костной ткани и в других жизненно важных функциях возможно лишь при адекватном поступлении кальция в организм.
При определении суточного потребления кальция выявлено недостаточное его содержание в пищевом рационе у пациентов 1 и 2-й группы. Среднесуточное потребление кальция в 1-й группе составляло 425±35 мг, во 2-й группе - 440±60 мг, при нормативах суточной потребности в возрасте 10-18 лет 1200 мг .
Отмечено отчетливое снижение экскреции кальция в утренней порции мочи у пациентов 1-й группы (1,2+0,02 ммоль/л при норме 2,5-6,2), что является отражением выраженного дефицита минерала в организме и позволяет полагать, что потребность в кальции при НДСТ гораздо выше, чем при ее отсутствии.
Дефицит кальция подтвердили и результаты денситометрического исследования, которые выявили снижение костной минерализации у 18 пациентов 1-й группы и у 8 человек из 2-й группы (рис. 3). Анализ результатов показал, что степень деминерализации костной ткани соответствовала остеопении, однако у 17% подростков 1-й группы диагностирован остеопороз. Эти подростки не имели соматических заболеваний, способных вызвать патологическое снижение костной массы, поэтому выявленный остеопороз не рассматривался как транзиторный. Проявлением НДСТ у них являлось максимальное количество внешних фенотипических признаков в сочетании с 2-3 соматическими признаками, обращала внимание выраженность сдвигов в содержании всех четырех исследуемых микроэлементов.
Таким образом, проведенные исследования кальциевого гомеостаза являются аргументом, подтверждающим влияние дефицита кальция на формирование микроэлементоза, и диктуют необходимость дотации кальция в балансе с магнием пациентам с НДСТ. Литературные данные и результаты собственных исследований свидетельствуют о значимости дизэлементоза в развитии НДСТ, и это, вероятно, позволяет рассматривать ДСТ как один из клинических вариантов дизэлементоза.
Из сказанного следует, что для устранения соединительнотканных дефектов и предотвращения прогрессирования дисплазии необходима коррекция дизэлементоза. Восстановление нарушенного элементного гомеостаза достигается рациональным питанием, дозированной физической нагрузкой, улучшающей усвояемость макро- и микроэлементов, а также применением препаратов магния, кальция, микроэлементов и витаминов. Пищевые источники магния, кальция и микроэлементов (марганца, меди, цинка, бора) приведены в таблице 3.
В настоящее время патогенетически обоснована терапия НДСТ магнийсодержащими лекарственными препаратами. Восполнение дефицита магния в организме приводит к снижению активности вышеуказанных ферментов-металлопротеиназ и, соответственно, к уменьшению деградации и ускорению синтеза новых молекул коллагена. Результаты магниевой терапии у детей с НДСТ (главным образом с пролапсом митрального клапана, с аритмическим синдромом на фоне вегетативной дисфункции) показали их высокую эффективность .
В педиатрической практике находят широкое применение различные магнийсодержащие препараты, различающиеся по своей химической структуре, уровню содержания магния и способам введения.
Возможности назначения неорганических солей магния для длительной пероральной терапии ограничены из-за крайне низкой всасываемости в желудочно-кишечном тракте и способности вызывать диарею. В связи с этим предпочтение отдается органической соли магния (соединению магния с оротовой кислотой), хорошо адсорбирующейся в кишечнике, и только при применении высоких доз возможен побочный эффект в виде неустойчивого стула.
Магниевая соль оротовой кислоты выпускается в таблетках по 500 мг (32,8 мг элементарного магния) под названием Магнерот (Woеrwag Pharma, Германия). Применение оротовой соли магния оправданно в связи с тем, что оротовая кислота способна фиксировать внутриклеточный магний в митохондриях, где только при наличии магниевых ионов возможен синтез АТФ, определяющий функциональное состояние и жизнеспособность каждой клетки в организме, в том числе и соединительнотканной. Более того, оротовая кислота, участвуя в синтезе нуклеиновых кислот, оказывает анаболическое действие путем стимуляции синтеза протеинов, включая основные белки соединительной ткани, в чем она синергична с магнием . Рекомендуемые дозы препарата Магнерот в зависимости от возраста представлены в таблице 4.
Нами проведена оценка эффективности магниевой терапии у 24 детей и подростков, у которых одним из фенов НДСТ была вегетативная дистония, протекавшая с кардиальными изменениями. Продолжительность курса лечения составляла 3 нед.
Характер жалоб в основном носил неспецифический характер, при этом наиболее часто отмечались утомляемость, раздражительность, тревожность, эмоциональная лабильность, головная боль, трудности засыпания. У подростков с ВД по симпатикотоническому и смешанному типу имела место артериальная гипертензия I-й степени (у 9 чел.) и лабильная АГ (у 5 чел.).
Кардиальные жалобы были незначительными и выражались кратковременными кардиалгиями у 25% пациентов, сердцебиением - у 12,5%, ощущением усиленных сокращений сердца, появлявшихся в момент физической нагрузки и при волнении, реже в покое, - у 8% больных. Однако при анализе ЭКГ изменения были выявлены практически у всех обследуемых. В процессе обследования исключены органическая патология сердца и симптоматическая АГ. В период проведения терапии пациенты не получали препаратов, улучшающих трофику миокарда, антиаритмических, гипотензивных и вегетотропных средств.
После окончания курса магниевой терапии полностью исчезли кардиальные жалобы, нормализовался сон, уменьшились проявления эмоциональных и поведенческих расстройств. Применение магниевой терапии сопровождалось гипотензивным эффектом у всех пациентов с АГ. Полная нормализация АД имела место в 62% случаев. У 5 пациентов с АГ 1-й степени отмечена лишь тенденция к снижению АД.
При оценке ЭКГ выявлена отчетливая положительная динамика, выразившаяся в нормализации зубца Т (66%), полном исчезновении волны U, уменьшении инверсии зубца Т (14%), смене инверсии зубца Т на его уплощение (9,5%), положительной динамике синусовой тахикардии с нормализацией ЧСС (62,5%), исчезновении экстрасистолии, нормализации интервала QT, отсутствии неспецифической депрессии сегмента ST. Однако у 11,5% больных синусовая тахикардия оказалась торпидной к проводимой терапии. Не отмечено существенной динамики ЭКГ при брадиаритмии на фоне миграции водителя ритма у 8% пациентов (табл. 5).
Оценивая эффективность магниевой терапии для коррекции нейровегетативной дизрегуляции у пациентов с НДСТ, можно сделать вывод, что положительная динамика психоэмоциональных расстройств, ЭКГ-изменений, вплоть до полной нормализации отдельных показателей, наступает при 3-недельной продолжительности курсового лечения. Однако при синусовой тахикардии, нарушении процессов реполяризации с инверсией зубца Т, стабильной артериальной гипертензии требуются более длительные сроки лечения. При необходимости назначения кардиотрофических, гипотензивных и вегетотропных средств следует рекомендовать препараты магния в качестве компонента комбинированной терапии.
Таким образом, редукция одного из клинических проявлений НДСТ - вегетативной дисфункции, на фоне магниевой терапии является одним из фактов, подтверждающих значимость дизэлементоза в развитии ДСТ. Результаты исследования элементного гомеостаза свидетельствуют о необходимости его коррекции с помощью препаратов магния, кальция, микроэлементов в качестве патогенетической терапии, способной предотвратить прогрессирование НДСТ у детей и подростков. 2. Шиляев Р.Р., Шальнова С.Н. Дисплазия соединительной ткани и ее связь с патологией внутренних органов у детей и взрослых // Вопр. соврем. педиатрии. - 2003. - № 5 (2). - С. 61-67.
3. Cole W.G. Collagen genes: mutations affecting collagen structure and expression // Prog. Nucleic. Acid. Res. Mol. Biol. 1994. Vol. 47. P. 29-80.
4. Громова О.А. Молекулярные механизмы воздействия магния на дисплазию соединительной ткани // Дисплазия соединит. ткани. - 2008. - № 1. - С. 23-32.
5. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация). - СПб.: Невский диалект, 2000. - 271 с.
6. Земцовский Э.В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. Состояние и перспективы развития представлений о наследственных расстройствах соединительной ткани // Дисплазия соединит. ткани. - 2008. - № 1. - С. 5-9.
7. Нечаева Г.И., Друк И.В., Тихонова О.В. Терапия препаратами магния при первичном пролапсе митрального клапана // Лечащий врач. - 2007. - № 6. - С. 2-7.
8. Нечаева Г.И. Вариабельность сердечного ритма у пациентов молодого возраста с дисплазией соединительной ткани // Дисплазия соединит. ткани. - 2008. - № 1. - С. 10-13.
9. Скальная М.Г., Нотова С.В. Макро- и микроэлементы в питании современного человека; эколого-физиологические и социальные аспекты. - М.: РОМЭМ, 2004. - 310 с.
10. Баранов А.А., Кучма В.Р., Рапопорт И.К. Руководство по врачебному профессиональному консультированию подростков. - М.: Издательский дом «Династия», 2004. - 200 с.
11. Фролова Т.В., Охапкина О.В. Особенности микроэлементного баланса при диспластикозависимой патологии недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей // Рос. сб. науч. трудов с междунар. участием «Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы». - Москва-Тверь-Санкт-Петербург, 2010. - С. 86-91.
12. Торшин И.Ю., Громова О.А. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния // Ремедиум. - 2000. - С. 31-33.
13. Спиричев В.Б. Роль витаминов и минеральных веществ в остеогенезе и профилактике остеопении у детей // Вопр. дет. диетологии. - 2003. - Т. 1(1). - С. 40-49.
14. Котова С.М., Карлова Н.А., Максимцева И.М., Жорина О.М. Формирование скелета у детей и подростков в норме и патологии: пособие для врачей. - СПб, 2002. - 44 с.
15. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Микронутриенты в питании здорового и больного человека: справочное руководство по витаминам и минеральным веществам. - М.: Колос, 2002. - С. 174-175.
16. Persicov А.V., Brodsky B. Unstable molecules form stable tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. 2002. Vol. 99(3). P. 1101-1103.
17. Оберлис Д., Харланд Б., Скальный А., Биологическая роль макро-и микроэлементов у человека и животных. - СПб: Наука, 2008. - C. 145-418.
18. Кузнецова Е.Г., Шиляев Р.Р. Биологическая роль эссенциальных макро- b микроэлементов и нарушения их гомеостаза при пиелонефрите у детей // Педиатр. фармакология. - 2007. - Т. 4(2). - С. 53-57.
19. Дубовая А.В., Коваль А.П., Гончаренко И.П. Результаты исследования элементного гомеостаза детей с атопическим дерматитом: Материалы 71-й Международной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы клинической, экспериментальной, профилактической медицины, стоматологии и фармации». - Донецк, 2008. - С. 30-31.
20. Лучанинова В.Н., Транковская Л.В., Зайко А.А. Характеристика и взаимосвязь элементного статуса и некоторых иммунологических показателей у детей с острыми респираторными заболеваниями // Педиатрия. - 2004. - № 4. - С. 22-26.
21. Кадурина Т.И., Аббакумова Л.Н. Принципы реабилитации больных с дисплазией соединительной ткани // Лечащий врач. - 2010. - Т. 40. - С.10-16.
22 Бергнер П. Целительная сила минералов, особых питательных веществ и микроэлементов. - М.: Крон-Пресс, 1998. - 288 с.
23. Нормы физиологических потребностей в пищевых веществах и энергии для различных групп населения СССР. МЗ СССР: Метод. рекомендации - М., 1991.
24. Школьникова М.А. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов. - М.: Медпрактика, 2002. - 28с.
25. Пшепий А.Р. Оценка эффективности терапии преператом Магнерот при различных диспластических синдромах и фенотипах // Дисплазия соединит. ткани. - 2008. - № 1. - С.19-22.
26. Басаргина Е.Н. Синдром дисплазии соединительной ткани сердца у детей // Вопр. соврем. Педиатрии. - 2008. - Т. 1 (7). - С. 1-4.
27. Применение магния и оротовой кислоты: методическое пособие. - М: Медпрактика-М, 2002. - 20 с.
28. Altura B.M. Basic biochemistry and physiology of magnesiym; A brief reviem // Magnesium and Frace Elements. 1991. Vol. 10. P. 167-171.

Проявления вегетативного синдрома : головные боли, общая слабость, бледность, склонность к ортостатическим реакциям, неудовлетворенность вдохом (синдром гипервентиляции, неврогенная одышка), холодные и влажные ладони, "медвежья болезнь" (пароксизмальный понос), приступы безотчетного страха.

Сердечно-сосудистые синдромы :

Экстрасистолия на фоне ДСТ нередко приобретает черты психогенной (нейрогенной), учащаясь (появляясь) при стрессах, волнениях.

Существует ряд ЭКГ-феноменов и синдромов, которые на первый взгляд не имеют прямого отношения к ДСТ, однако встречаются при нем достоверно чаще, чем вне его. А именно: неполная блокада ПНПГ, феномен укороченного P-Q , феномен WPW , АВ-узловая тахикардия, синдром ранней реполяризации желудочков, миграция водителя ритма по предсердиям.

4. Синдром лабильности артериального давления . Известно, что у молодых пациентов с ДСТ отмечается тенденция к пониженному артериальному давлению. Причем это может быть, как в рамках гипотонической болезни, сопровождающейся неприятными симптомами, так и вариантом индивидуальной нормы в виде бессимптомной артериальной гипотонии. Склонность к пониженному давлению отражает первичную вегетативную недостаточность. Повышение артериального давления при ДСТ может начаться после 30 лет. Ведущим психодинамическим механизмом артериальной гипертонии у таких пациентов является "тревожная гиперответственность ". Среди невротических жалоб преобладают ощущение напряженности, волнения, тревоги, обиды, страха. Из соматических - головная боль, кардиалгия. Основной клинической особенностью такой артериальной гипертонии является выраженная лабильность цифр АД в течение дня ("скачет как будто беспричинно") и относительно редкое повреждение органов-мишеней (по сравнению с субъектами, у которых подоплека гипертонии - "заторможенный гнев").

5. Синдром синкопальных состояний . Пациенты с ДСТ чаще страдают обмороками, чем лица того же возраста, но без данного синдрома. Синкопы протекают по вазовагальному механизму. Как правило, у таких больных отмечается тенденция к низкому артериальному давлению. Прогноз: благоприятный.

Поражение сосудов при ДСТ носит название - сосудистый синдром . СТ создает необходимый прочный каркас и эластичность стенки сосудов. При диспластических изменениях возможны следующие варианты сосудистых аномалий:

Аневризмы артериальных сосудов,

Эктазия артерий на длительном протяжении,

Патологическая извитость вплоть до петлеообразования,

Асимметрия диаметров парных артерий,

Слабость стенок периферических вен - венозная недостаточность.

Наибольшее клиническое значение имеет формирование аневризмы аорты и артерий мозга. В случае постепенного, многолетнего формирования аневризмы симптоматика может отсутствовать вообще и дебютировать с интенсивного загрудинного болевого синдрома (при аневризме восходящего отдела аорты), который предшествует ее разрыву за несколько дней или часов, или с мозгового геморрагического инсульта (при разрыве аневризмы внутримозговой артерии).

Слабость венозной стенки является фактором риска раннего (до 45-50 лет) формирования варикозной болезни вен нижних конечностей. У мужчин одним из вариантов проявления венозной недостаточности на фоне СДСТ является варикозное расширение вен семенного канатика - варикоцеле, которое грозит бесплодием. Впрочем, сосудистый синдром может протекать бессимптомно всю жизнь - он лишь повышает сосудистые риски.

Типичное заблуждение, касающееся ДСТ: "лица, страдающие ДСТ имеют астеническую конституцию и какие-либо аномалии развития скелета" . Астеническая фенотипия и скелетные отклонения встречаются не более, чем у 60% пациентов с ДСТ. В остальных случаях поражаются другие органы и системы. Самое распространенное сочетание: пролапс митрального клапана (дисплазия СТ сердца) + повышенная психическая ранимость (дисплазия СТ головного мозга).

Клиническое течение синдрома . Теперь рассмотрим варианты естественного течения ДСТ. За исключением редких случаев, когда, например, имеются выраженные деформации скелета, ДСТ представляет собой "предболезнь" и фактически как диагноз чаще всего не постулируется. В такой ситуации проявлениям ДСТ в детстве не уделяется должного внимания со стороны медиков - и в подростковом или в зрелом возрасте "предболезнь" неминуемо переходит в болезнь. Поскольку основным предназначением человека является самореализация в условиях социума, то именно на комфортном межличностном общении зиждется удовлетворение сложных нравственно-креативных потребностей.

Как упоминалось выше, у лиц с ДСТ имеется врожденная ранимость психики. В связи с этим ситуации, которые для большинства людей будут эмоционально нейтральными, для субъекта с ДСТ окажутся индивидуально травматичными. При преодолении трудностей такому индивиду потребуется значительно больше морально-волевых усилий. Пребывание в чувствительных, стрессовых ситуациях постепенно приводит к психическому истощению и появлению невротических симптомов, которые еще больше затруднят общение с другими людьми. С позиций субъекта процесс его самореализации происходит неоптимально (неэффективно). Стенические отрицательные эмоции направляются вовнутрь, порождая разнообразные симптомы. Итак, одним из самых частых проявлений ДСТ является формирование невроза, что существенно затрудняет адаптацию индивида в социуме. Невроз, в отсутствии лечения, приводит к манифестации соматических проявлений: от безобидных функциональных (например, кардиалгия, экстрасистолия) до органических заболеваний (например, злокачественные опухоли).

Некоторые проявления ДСТ представляют непосредственную угрозу для жизни. Здесь следует различать преждевременную смерть от известных проявлений ДСТ и внезапную смерть (когда от момента первых симптомов заболевания до смерти проходит не более часа). В первом случае основной причиной смерти являются грубые нарушения развития скелета грудной клетки (килевидная или воронкообразная грудь), приводящие к сдавлению и смещению сердца. Формируется так называемое торакодиафрагмальное сердце. Его осложнением является развитие сердечной недостаточности с легочной гипертензией. Так, без лечения, продолжительность лиц с синдромом Марфана чаще всего не превышает 40 лет именно по причине развития торакодиафрагмального сердца. Сейчас, однако, в связи с достижениями пластической хирургии, подобное осложнение ДСТ встречается все реже.

Второй причиной "ожидаемой" смерти у больных с ДСТ является расслаивающая аневризма аорты. Впрочем, риск развития аневризмы аорты невелик в отсутствии дополнительных факторов риска: курения и артериальной гипертонии. Всегда драматично воспринимается внезапная смерть человека. Установлено, что до 30 лет внезапная смерть достоверно чаще встречается у лиц с ДСТ, чем без него. После 30 лет эти различия стираются. Основные причины внезапной смерти у пациентов с ДСТ: 1) фибрилляция желудочков вследствие каналопатии, имеющей интермиттирующие (непостоянные) ЭКГ-проявления; 2) разрыв аневризмы мозговой артерии → геморрагический инсульт; 3) разрыв аневризмы аорты; 4) аномалия развития коронарных артерий → инфаркт миокарда → фатальные осложнения.

Варианты коррекции синдрома . Что следует сделать окружающим, чтобы будущая взрослая жизнь ребенка с ДСТ не превратилась в череду непреодолимых препятствий? Рассмотрим ответ на этот вопрос с позиции профилактики заболевания.

Первичная профилактика (борьба с факторами риска ДСТ): создание условий для оптимального протекания беременности. Беременность должна быть желанной и проходить в состоянии душевного комфорта. Обязательно полноценное белково-витаминное питание. Курение исключается.

Вторичная профилактика (выявление заболевания на бессимптомной стадии). При обнаружении у ребенка признаков ДСТ врач обязан уведомить родителей о наличии "предболезни". Для того чтобы ДСТ не перешел в болезнь или хотя бы для минимизации его проявлений в будущем, рекомендуется принять целый комплекс превентивных мер:

Регулярная (3-4 раза в неделю минимум по 30 минут) бесконтактная изокинетическая аэробная физическая нагрузка умеренной интенсивности (настольный теннис, езда на велосипеде, плавание, бадминтон, бег трусцой, пешие прогулки, занятия с легкими гантелями). Она укрепляет соединительную ткань, улучшает ее трофику, препятствует прогрессированию дисплазии.

Внимательное отношение к внутренним потребностям ребенка. Воспитание только с позиции "мягкой" силы. Учитывая повышенную природную ранимость таких детей, следует избегать вербальной грубости, стараться не выражать в его присутствии стенические отрицательные эмоции. Приветствуется развитие ребенка по гуманитарному направлению, не связанному с напряженной коммуникацией с другими людьми.

Курсовое применение препаратов магния (по 4-6 месяцев в году). Установлено, что магний принимает активное участие в метаболизме компонентов СТ; он является одним из "цементирующих" ионов в составе гликозаминогликанов. При ДСТ имеется облигатный внутритканевой дефицит магния. Поэтому использование препаратов магния по сути дела является единственной этиологической терапией ДСТ.

Медицинская диспансеризация. Подразумевает под собой регулярное проведение некоторых скрининговых медицинских диагностик, позволяющих выявить скрытые проявления ДСТ, опасные или потенциально опасные для жизни.

Третичная профилактика (борьба с осложнениями уже имеющегося заболевания). Манифестация клинических проявлений ДСТ ставит перед врачом нелегкую задачу "сгладить" их выраженность, добиться ремиссии.

При грубых проявлениях ДСТ (деформация грудной клетки, лопоухость) допустима пластическая хирургия.

Вегетативно-психические нарушения корректируются в зависимости от их выраженности. При легких проявлениях - показано нормализация режима труда и отдыха, седативные препараты на основе мяты, валерианы. При выраженных проявлениях (например, кардионевроз с паническими атаками) - возможно понадобится психофармкотерапия или даже наблюдение у психотерапевта. Важно понимать, что когда "ядро личности" уже сформировано, задача психотерапии (психофармакотерапии) состоит в облегчении восприятия тех ситуации, которые являются для больного стрессовыми.

Обязательный прием препаратов магния (по 6-8 месяцев в году).

Регулярная (3-4 раза в неделю минимум по 30 минут) бесконтактная изокинетическая аэробная физическая нагрузка низкой или умеренной интенсивности (езда на велосипеде, плавание, бег трусцой, пешие прогулки, занятия с легкими гантелями).

Синдромальная терапия при манифестации того или иного соматического синдрома (аритмический, синкопальный и т.д.).

Про дефицит магния . Важный момент, касающийся дефицита магния у пациентов с ДСТ. Доказано, что концентрация магния в сыворотке крови не различается у лиц с ДСТ и без него. Другими словами, определение концентрации сывороточного магния у пациентов с ДСТ не информативно. Однако уровень тканевого магния снижен у всех больных с ДСТ - буквально в 100%. Как его определить? Для этого используется ротовая жидкость - соскоб со слизистой полости рта, содержащий слюну и эпителиальные клетки. Этот анализ отличается высокой клинической информативностью, отражая реальную тканевую концентрацию магния . В зависимости от уровня тканевого магния подбирается индивидуальная дозировка пероральных препаратов магния.

К сожалению, клиническая эффективность препаратов магния при ДСТ вариабельная и труднопрогнозируемая. Одно можно утверждать однозначно: без сопутствующей терапии магнием эффективность другой синдромальной терапии окажется менее результативной.

Лекарственная непереносимость при ДСТ . Поскольку ДСТ зачастую проявляется мультифокально, то перед врачом стоит нелегкая задача коррекции его разнообразных клинических проявлений. Однако, как я уж не раз указывал в обзоре, субъект с соединительнотканной дисплазией отличается повышенной чувствительностью к разнообразным экзогенным воздействиям. Одним из проявлений такой сенситивности является плохая переносимость медикаментов. Речь идет не о классической аутоиммунной (аллергической) реакции "антиген-антитело", а о феномене идиосинкразии - индивидуальной непереносимости лекарства. Таким образом, возникает парадоксальная ситуация: лица, которые крайне нуждаются в медикаментозной терапии (например, с целью коррекции антиаритмического или невротического синдрома), субъективно плохо ее переносят. Вследствие чего поиск "своего" лекарства может существенно затянуться; иногда складывается впечатление, что пациент с ДСТ не переносит "почти все". Один из вариантов подбора лекарств в такой ситуации - очень медленная титрация дозировок: от гомеопатической до терапевтической.

Современная медицина достигла немалых успехов в понимании сути, диагностики и лечении ДСТ. Критерием эффективности лечения является:

Набор массы тела (нормальное соотношение росто-весового коэффициента),

Приемлемая для больного степень социализации, позволяющая удовлетворить творческие потребности,

Приемлемо низкий уровень невротизации без панических атак, не мешающий эффективно работать,

Нормальная, среднестатистическая продолжительность жизни.

Недифференцированная дисплазия соединительной ткани

Т.Д. Тябут, О.М. Каратыш

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск Контакты: Тамара Дмитриевна Тябут [email protected]

Соединительной ткани, занимающей 50-80% массы тела, отводится особая роль в организме человека . Она выполняет 5 важнейших функций: биомеханическую, трофическую, барьерную, пластическую и морфогенетическую.

Структурными элементами соединительной ткани, развивающейся из мезенхимы, являются клетки: фибробласты и их разновидности (кератобласты, остеобласты, хондроб-ласты), одонтобласты; тучные клетки (лаброциты); макрофаги (гистиоциты) и экстрацеллюлярный матрикс (волокна коллагена, эластина и основное вещество). Фиб-робласты продуцируют протеогликаны и гликопротеиды основного вещества, синтезируют ретикулярные, эласти-новые волокна, коллаген, регулируют стабильность этих элементов. Тучные клетки секретируют гистамин, гепарин, дофамин, серотонин, регулируют проницаемость основного вещества, участвуют в иммунном ответе и метаболизме коллагена, влияют на свертываемость крови и обмен жиров. Макрофаги (клетки, способные к фагоцитозу, а также секретирующие ферменты, транспортные белки, простагландины, лейкотриены, кислородные радикалы) участвуют в иммунных и воспалительных реакциях, выполняют барьерную функцию. Основным структурным белком экстрацеллюлярного матрикса является коллаген. В зависимости от особенностей структуры выделяют 19 типов коллагена, который встречается в различных тканях организма. Благодаря молекулам коллагена обеспечивается прочность соединительной ткани, ее ригидность. Эластин является главным компонентом связочного аппарата, способствует тому, что ткани могут растягиваться и возвращаться к прежней форме, наподобие пружины. Ввиду наличия данного белка кожа, сосудистая стенка, ткани сердца, легких, кишечная стенка, сухожилия приобретают эластические свойства. Основное вещество соединительной ткани состоит из протеогликанов, гликопротеидов, минеральных веществ - солей кальция, калия, магния, натрия .

Плотная оформленная соединительная ткань входит в состав кожи, связок, сухожилий, фасций, рыхлая неоформленная - в строму других тканей и органов. Кроме того, из соединительной ткани состоят синовиальные и серозные оболочки, дентин, эмаль, пульпа зубов, роговица, склера, стекловидное тело глаза, базальные мембраны сосудов и эпителия, система нейроглии, ретикулярная ткань.

В настоящее время с помощью молекулярно-генетических методов определены структура и локализация генов, отвечающих за синтез различных элементов соединительной ткани. Мутации генов, приводящие к дефектам соединительной ткани, способны индуцировать развитие широкого спектра патологических изменений в организме .

Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - генетически детерминированное нарушение развития соединительной

ткани в эмбриональном и постнатальном периодах, характеризующееся дефектами волокнистых структур и основного вещества, приводящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с прогредиентным течением .

При ДСТ выявляется аномальное строение коллагена и эластина, гликопротеидов, протеогликанов, изменяется функция фибробластов. С нарушением метаболизма основного вещества соединительной ткани связана группа заболеваний, названная «мукополисахаридозы». В настоящей статье пойдет речь о ДСТ, обусловленной патологией ее волокнистой части.

В результате разнообразных мутаций (делеции, инсер-ции, точечные мутации) в генах, кодирующих образование эластина или коллагена, формируются патологические триммеры волокнистых структур соединительной ткани, что ведет к нарушению строения и функции органов и систем .

Синдром ДСТ (СДСТ) описан в странах СНГ в 1990 г. (Омск), несколько ранее он выделен в классификации заболеваний сердечно-сосудистой системы Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYCA) .

В литературе можно встретить синонимы термина СДСТ «мезенхимальная недостаточность», «мезенхимальная дисплазия», «слабость соединительной ткани», «ДСТ», «соединительнотканная дисплазия со смешанным фенотипом», «генерализованная ДСТ, включающая MASS-фенотип», «изолированная соединительнотканная дисплазия», «синдром соединительнотканной дисплазии» .

M.J. Glesby и соавт. обследовали в клинике пациентов с аномально длинными конечностями, деформациями грудной клетки, стриями и пролапсом митрального клапана (ПМК) без синдрома Марфана. Во всех случаях выявлены значительные изменения экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани. Позже для описания таких пациентов авторы предложили термин «MASS-фенотип» (Muscle, Aorta, Skeleton, Skin). Тем не менее, именно термин «ДПС» получил широкое распространение в русскоязычных публикациях .

Выделяют дифференцированные и недифференцированные дисплазии соединительной ткани . Первая группа не представляет трудностей для диагностики, так как характеризуется определенным типом наследования, установленными генетическими дефектами, четко очерченной клинической картиной. К дифференцированным ДСТ относят синдром Марфана, синдром Ehlers-Danlos (Элерса-Данло), несовершенный остеогенез и синдром вялой кожи.

В основе недифференцированной ДСТ (НДСТ) лежит не четкий генетический маркер (генетический дефект с опреде-

ленным типом наследования), а мультифакторные воздействия на плод, способные вызвать дефекты генетического аппарата . НДСТ - генетически разнородная группа состояний, при которых совокупность фенотипических признаков не укладывается ни в один из синдромов дифференцированной ДСТ. В настоящее время появились публикации о роли экзогенных факторов в развитии дезорганизации соединительной ткани. К ним относятся неблагоприятная экологическая обстановка, неадекватное питание, стрессы . Набор фенотипических и клинических симптомов при НДСТ обусловлен выраженностью структурно-функциональных нарушений твердой и рыхлой соединительной ткани и осложнениями, формирующимися в процессе онтогенеза.

Указания на проявления СДСТ появились в литературе в конце XIX в. Подходы к исследованию синдрома, безусловно, зависели от диагностических возможностей того времени.

В 1892 г. А.Н. Черногубов (профессор, дерматолог) на примере нескольких пациентов впервые описал гипермобильность суставов и гиперэластичность кожи. В 1896 г. появилось описание синдрома Марфана .

В 1901 г. E. Ehlers (датский дерматолог), а в 1908 г. H.A. Danlos (французский дерматолог) описали симптомо-комплекс, сочетающий в себе гиперрастяжимость кожи, широкие атрофические рубцы, гипермобильность суставов, который затем был назван их именами . В настоящее время выделяют 6 типов синдрома Элерса-Данло : классический, гипермобильный, сосудистый, кифосколио-тический, артрохалазийный, дерматоспараксический.

A.J. Lewis, J.P. Reidy, а затем P.H. Beighton описывали у своих пациентов так называемый синдром вялой кожи, плоскостопие. Данные признаки, в том числе особенности внешности, нередко прослеживались в нескольких поколениях .

В 1967 г. J.A. Kirk и соавт., рассматривая симптомоком-плекс, в основе которого лежит гипермобильность суставов, предложили термин «синдром гипермобильности суставов», сообщив о выявлении симптомов синовита и характерных фенотипических признаков в группе детей . Впоследствии это исследование синдрома гипермобильности суставов назовут «пионерским» .

В 60-70-е годы ХХ в. внедрение в клиническую практику ЭхоКГ позволило определить различные поражения сердца и сосудов, включенные в симптомокомплекс НДСТ В литературе встречается немало описаний аортального стеноза и (или) стеноза легочной артерии среди родственников .

A.J. Lewis и соавт. сообщили о 5 из 9 двоюродных братьев с аортальным стенозом и «специфическим» внешним видом. Со второй половины XX в. существовала точка зрения, что фенотипические проявления и умственное развитие у лиц с НДСТ взаимосвязаны, поэтому в 1989 г. M.A. Schmidt повторно обследовал членов этой семьи и показал, что умственное развитие людей не зависит от наличия указанных проявлений .

Достоверно часто у лиц с патологией сердца на фоне НДСТ (главным образом ПМК) встречаются аномалии скелета, особенно деформация грудной клетки , сколиоз и синдром «прямой спины» .

С 1988 г. появляются статьи о генетических, гистологических исследованиях у пациентов с СДСТ . Ге-

нетическая детерминированность нарушений обмена соединительной ткани подтверждается результатами многих исследований . В 1991 г. R.J. Damkier, описывая повышенную растяжимость кожи, дивертикулы кишечника, вентральные грыжи у 6 родственников 5 поколений, предположил, что в основе указанных проявлений лежит нарушение развития эластических волокон. В 1994 г. P.D. Kumar и соавт. выявили у 4 родственников, относящихся к 3 поколениям, стеноз аорты, легочных артерий, специфические внешние признаки, а также подтвердили связь между изменением гена эластина и развитием надклапанного стеноза . Несколько позднее М.С. Zhang и соавт. (1999) указали на возможность взаимосвязи мутации в гене эластина у лиц с повышенной растяжимостью кожи . За последних 20 лет количество работ, посвященных изучению особенностей образования и функции эластина и коллагена в организме человека, не уменьшается .

Наряду с большим числом исследований, касающихся формирования хорошо известных белков, к концу ХХ в. появились новые данные о структуре и образовании соединительной ткани. Среди них следует отметить выделение из фибробластов человека специфического белка соединительной ткани - фибриллина (L.Y. Sakai и соавт., 1986). Авторы доказали высокое содержание этого белка в коже, легких, почках, сосудистой сети органов, хрящевой и мышечной ткани, сухожилиях, роговице .

С 1990 г. проводятся углубленные исследования структурных компонентов эластических волокон. В настоящее время известно, что эластические волокна - это комплексные экстрацеллюлярные матриксные полимеры, состоящие как минимум из 19 различных белков, которые кодируются 3 генами. В результате при возникновении мутаций в этих генах, в белках, которыми изобилуют эластические волокна, выявляется целый спектр фенотипических проявлений - от особенностей строения скелета, кожи до сосудистых и глазных дефектов .

C.L. Maslen и соавт. выделили участки ДНК, кодирующие ген фибриллина . G.M. Corson и соавт. (1993) подробно описали структуру гена . В 1999 г. N.J. Biery и соавт. подсчитали, что масса гена FBN 1 составляет 200 kb .

В 1993 г. Н.С. Dietz и соавт. выявили вставку из 4 нуклеотидов, приведшую к мутации гена FBN 1 у пациента с ПМК, долихостеномелией, ранней миопией и стриями, но без специфических признаков синдрома Марфана. Дополнительное обследование матери и брата пациента, описание общих фенотипических признаков (худощавое телосложение, миопия, ПМК) позволили отнести представителей данной семьи к группе пациентов с MASS-фенотипом .

У пациентов с синдромом Марфана выделяют около 200 видов мутаций в гене FBN 1. Использование метода гель-электрофореза позволило выявить некоторые виды мутаций в гене FBN 1 и у пациентов с НДСТ .

В настоящее время генетически охарактеризованы отдельные подтипы синдрома Элерса-Данло, найдены гены, ответственные за развитие синдрома Марфана и несовершенный остеогенез, отмечена тенденция наследования НДСТ по женской линии, продолжается поиск биохимических маркеров СДСТ .

Установлено, что в основе развития некоторых вариантов СДСТ лежит системная врожденная неполноценность

соединительной ткани ввиду генетически обусловленного дефекта синтеза коллагена III типа, связанного с дефицитом пептидаз, что нарушает соотношение коллаген-проколлаген в сторону увеличения содержания последнего и приводит к нарастанию доли незрелого коллагена в тканях и органах . Учитывая, что соединительная ткань - целостная структура, патология волокнистых структур со временем обязательно вызовет патологические изменения других компонентов экстрацеллюлярного матрикса, что приведет к нарушениям основных функций соединительной ткани.

Наряду с широким внедрением генетических, иммуно-гистохимических, биохимических методов диагностики НДСТ основное место в клинической практике отводится определению фенотипических признаков ДСТ . Отмечено, что даже при наличии генетического консультирования невозможно точно классифицировать ДСТ . Наличие 3-4 фенотипических признаков ДСТ (морфодисплазии) имеет большое значение для начала поиска малых аномалий сердца .

Несмотря на возрастающий с каждым годом интерес к проблеме ДСТ, в самостоятельную нозологию данный синдром не выделен. Синдромы дифференцированной ДСТ и НДСТ можно найти в отдельных рубриках XIII, XVII классов МКБ-10 .

НДСТ часто не диагностируется, протекает под маской другой патологии . В результате определение истинной частоты данного синдрома в популяции затруднено, так как ДСТ может проявляться у пациентов лишь несколькими малозаметными признаками .

До настоящего времени не существует единого мнения относительно того, является ли НДСТ заболеванием. Ряд авторов указывают, что НДСТ - патологическое состояние, которое можно считать заболеванием, когда возникают клинически значимые поражения органов и систем .

Другие авторы рассматривают НДСТ как заболевание, характеризующееся не только морфологическими изменениями, нарушением органогенеза, но и вегетативными расстройствами, аритмией . Высказываются предположения об ассоциации НДСТ с нейроциркуляторной астенией , что, возможно, связано с одновременной закладкой гипоталамо-гипофизарно-надпочеч-никовой системы и соединительной ткани в эмбриогенезе.

Израильские ученые показали, что пациентам с ДСТ необязательно выполнять специальные тесты, оценивающие состояние вегетативной нервной системы. У всех пациентов имелись признаки вегетативной дисфункции, достоверно чаще возникали пресинкопальные состояния, перебои в работе сердца, дискомфорт в грудной клетке, утомляемость, плохая переносимость жары . В свою очередь L.A. Freed и соавт. , изучавшие распространенность ПМК в популяции, показали, что частота вегетативной дисфункции достоверно не различается в группах с ПМК и без него.

В последние годы многие авторы отмечают повышение распространенности нарушений строения и метаболизма соединительной ткани в виде малых аномалий сердца . К ним относят пролапсы клапанов, аномальные хорды (АХ), аневризмы межпредсердной перегородки, бикуспидальный аортальный клапан, которые до внедрения УЗИ сердца в клиническую практику расценивались как врожденные или приобретенные пороки сердца. Частота ПМК и АХ в популяции - соответственно 4-12 и

2-30%; они являются фоном для развития осложнений - нарушений ритма и проводимости, недостаточности кровообращения, инфекционного эндокардита, тромбоэмболии сосудов головного мозга и внезапной смерти . При ПМК структура митрального клапана характеризуется изменением среднего слоя в виде миксо-матозной перестройки. Из-за разрастания миксоидной стромы створки увеличиваются, начинают пролабировать. При этом надрыв и фрагментация волокон коллагена, выявляемые с помощью электронной микроскопии, создают благоприятные условия для развития тромбов .

При НДСТ имеются структурные изменения артерий и вен различной локализации и калибра, что может приводить к формированию аневризм артерий, варикозной болезни вен в молодом возрасте, нарушению функции сосудов, развитию серьезных гемодинамических сдвигов .

Описан торакодиафрагмальный синдром при НДСТ характеризующийся уменьшением объема грудной полости, редукцией сосудистого русла малого круга кровообращения, повышением давления в системе легочной артерии, сдавлением, смещением, ротацией крупных сосудов и сердца .

Нередко у пациентов с фенотипическими маркерами НДСТ обнаруживаются стойкие проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, повышенной кровоточивости, гемоглобинопатии, тромбоцитопатии .

Клинико-морфологическими проявлениями СДСТ являются также изменения репродуктивной (аномалии развития и расположения половых органов, самопроизвольные аборты, дисфункция яичников у женщин, евнухоидизм и варикоцеле у мужчин), мочевыделительной (неф-роптоз, удвоение почки и мочевыводящих путей, атопия чашечно-лоханочной системы), дыхательной (поликистоз, спонтанные пневмотораксы неясного происхождения, трахеобронхиальные дискинезии, гипервентиляционный синдром), а также мышечной, костной систем, кожи, патология суставов, органов зрения, системы крови .

Системность поражения соединительной ткани при НДСТ не может не отразиться на течении беременности и родов. Данные о состоянии здоровья женщин репродуктивного возраста с НДСТ в русскоязычной и зарубежной литературе немногочисленны и противоречивы, при этом не проводилось сопоставление степени выраженности НДСТ по триместрам, не сравнивалось состояние здоровья беременных с СДСТ и в контрольной группе женщин без признаков синдрома .

Такие проявления СДСТ, как патология сердечно-сосудистой системы, дефицит массы тела, деформация грудной клетки, патология позвоночника, варикозное расширение вен, плоскостопие и др., негативно влияют на состояние здоровья беременных и могут приводить к аномалиям течения беременности и увеличивать риск преждевременных родов, гибели или гипотрофии плода .

По мере увеличения срока беременности количество фенотипических признаков СДСТ может увеличиваться в связи с возрастанием нагрузки на все системы и органы.

Однако клинически значимые проявления СДСТ могут проявиться не только при беременности, но и при воздействии любого стрессового фактора, приводящего к срыву адаптации .

Таким образом, представленные данные литературы свидетельствуют об актуальности изучения различных вариантов СДСТ, так как проблема далека от окончательного решения. СДСТ - патологическое состояние, на фоне которого течение других заболеваний имеет свои особенности, требующие тщательной оценки фенотипических проявлений в совокупности со своеобра-

зием клинической картины (аритмия, спонтанный пневмоторакс, кровотечение, самопроизвольный аборт). Это диктует необходимость дальнейшего углубленного изучения данного синдрома не только для разработки его диагностических критериев, но и для создания профилактических и лечебных стратегий у данной категории пациентов.

1. Алексеев А.А. Интегративная (системная, семейная) соединительнотканная медицина. М.: Ленанд, 2005;517 с.

2. Егорова Л.В. Алгоритм практического врача по раннему выявлению идиопатического пролапса митрального клапана Метод. пособие. Омск, 1999;18 с.

3. Земцовский Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца. СПб.: Политекс, 2000;115 с.

4. Земцовский Э.В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце: аналитич. обзор. СПб., 2007;80 с.

5. Казначеев В.П., Маянский Д.Н. Соединительная ткань и стромально-паренхиматозные взаимоотношения при патологии. Патол физиология и эксперим терапия 1988;4:79-83.

6. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М.: Медицина, 1981;312 с.

7. Baker PB. et al. Floppy mitral valve chordae tendinee: histopathologic alterations. Hum Pathology 1998;19:507-12.

8. Kallenberg C.G. Overlapping syndromes, undifferentiated connective tissue disease, and other fibrosing conditions. Curr Opin Rheumatol 1995;7(6):568-73.

9. Дисплазия соединительной ткани: материалы симп. Омск, 1 ноября 2002 г. Под ред. ГИ. Нечаевой. Омск, 2002;167 с.

10. Кадурина ТИ., Корженевская М.А.,

Михеев В.С. Генетический анализ в семьях с генерализованной дисплазией соединительной ткани, включающей MASS-фенотип. Артер ги-перт 1999;5(1):26-7.

11. Кадурина ТИ. Наследственные коллагено-патии: клиника, диагностика, лечение, диспансеризация. СПб.: Невский диалект, 2000;270 с.

12. Rabkin E. Activated interstitial myofibroblasts express catabolic enzymes and mediate matrix remodeling in myxomatous heart valves. Circulation 2001;104(21):2525-32.

13. Schmidt M.A. et al. Autosomal dominant supravalvular aortic stenosis: largethree-generation family. Am J Med Genet 1989;32(3):384-9.

14. Cheah K.S. Collagen genes and inherited connective tissue disease. Biochem J 1985;229(2):287-303.

15. Zhang M.-C. et al. Cutis laxa arising from frameshift mutations in exon 30 of the elastin gene (ELN). J Biol Chem 1999;274(2):981-6.

16. Bennett C.P. et al. Exclusion of calcitonin as a candidate gene for the basic defect in a family with autosomal dominant supravalvular aortic stenosis.

J Med Genet 1988;25(5):311-2.

17. Corson G.M. et al. Fibrillin binds calcium and is coded by cDNAs that reveal a multidomain structure and alternatively spliced exons at the 5-prime end. Genomics 1993;17(2):476-84.

18. Henney A.M. et al. Genetic evidence that muta-

tions in the COL1A1, COL1A2, COL3A1, or COL5A2 collagen genes are not responsible for mitral valve prolapse. Br Heart J 1989;61(3):292-9.

19. Disse S. et al. Mapping of the first locus for autosomal dominant myxomatous mitral valve prolapse to chromosome 16p11.2-p.12.1. Am J Hum Genet 1999;65(5):1242-51.

20. Milewicz D.M., Urban Z., Boyd C. Genetic disorders of the elastic fiber system. Matrix Biology 2000;19(6):471-80.

21. Maslen C.L. et al. Partial sequence of a candidate gene for the Marfan syndrome. Nature 1991;352(6333):334-7.

22. Biery N.J. et al. Revised genomic organization of FBN1 and significance for regulated gene expression. Genomics 1999;56(1):70-7.

23. Boudoulas H. et al. Mitral valve prolapse and the mitral valve prolapse syndrome: a diagnostic classification and pathogenesis of symptoms. Am Heart J 1989;118(4):796-818.

24. Анисимова Е.Л., Бабурова Е.М. Геморрагические телеангиэктазии как проявление соединительнотканной дисплазии. Тер арх 1987;6:66-7.

25. Гордон И.Б., Рассохин В.М., Никитина ТН. Конституционные (генетически обусловленные) вегетативная дистония и соединительнотканная дисплазия при «идиопатическом» пролапсе митрального клапана. Кардиология 1984;1:63-7.

26. Баркаган З.С. и др. О нарушениях в свертывании крови у больных с мезенхимальными дисплазиями. Гематол трансфузиол 1993;5:128-30.

27. Трисветова Е.Л., Бова А.А. Пролапс митрального клапана. Кардиология 2002;8:68-74.

28. Трисветова Е.Л., Бова А.А., Фещенко С.П. Врожденные дисплазии соединительной ткани: клиническая и молекулярная диагностика. Мед новости 2000;5:23-9.

29. Glesby M.J. Pyeritz R.E., Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. A phenotypic continuum. JAMA 1989;262(4):523-8.

30. Смольнова Т.Ю. и др. Взаимосвязь выпадения половых органов у женщин с синдромом гипермобильности суставов при дисплазии соединительной ткани. Тер арх 2004;11:28-32.

31. Гнусаев С.Ф., Апенченко Ю.С.,

Иванова И.И. Взаимосвязь гастроэзофагеального рефлюкса и признаков дисплазии соединительной ткани у детей и подростков: пособие для врачей. М., 2004;35 с.

32. Земцовский Э.В., Реева С.В. Диагностика вегетативной дисфункции у лиц молодого возраста с синдромом соединительнотканной дисплазии сердца. Дисплазия соединительной ткани: материалы симп. Омск, 1 ноября 2002 г.

Омск, 2002;24-7.

33. Ковалева Г.П. Нарушение ритма и проводимости сердца у больных с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца. Кремлев мед 1998;1:33-5.

34. Мартынов А.И. и др. Особенности психологического и вегетативного статуса больных с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца. Клин вестн 1995;3:10-3.

35. Савельева И.В. Течение беременности и исход родов для матери и плода при дисплазии соединительной ткани. Автореф. дис. ... канд. мед. наук, 2002;20 с.

36. Степура О.Б. Синдром дисплазии соединительной ткани сердца. Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1995;48 с.

37. Тихонова О.В., Нечаева Г.И., Друк И.В. Вегетативная дисфункция при дисплазии соединительной ткани в практике семейного врача. Проблемы и перспективы развития семейной медицины в Сибирском федеральном округе: материалы межрегион. науч.-практ. конф.,

38. Шиляев РР., Шальнова С.Н. Дисплазия соединительной ткани и ее связь с патологией внутренних органов у детей и взрослых. Вопр совр педиатрии 2003;2(5):61-7.

39. Яковлев В.М., Нечаева Г.И. Кардиореспира-торные синдромы при дисплазии соединительной ткани. Омск, 1994;217 с.

40. Трисветова Е.Л., Бова А.А. Малые аномалии сердца. Клин мед 2002;1:9-15.

41. Сторожаков Г.И. и др. Инфекционный эндокардит у больных с пролабированием митрального клапана. Тер арх 1983;5:116-8.

42. Степура О.Б. и др. Аномально расположенные хорды как проявление синдрома дисплазии соединительной ткани сердца. Кардиология 1997;12:74-6.

43. Hecht F, Beals R.K. «New» syndrome of congenital contractural arachnodactyly originally described by Marfan in 1986. Pediatrics 1972; 49(4):574-9.

44. Marfan A.B. Un cas de deformation congenital des quatre members plus prononcee aux extremities caracterisee par l’allongement des os avec un certain degree d’amincissement. Bull Mem Soc Med Hip 1896;13:220-6.

45. Грехем Р. Гипермобильность суставов - 100 лет после Черногубова. Тер арх 1992;64(5):103-5.

46. Beighton PH., Grahame R., Bird H.A. Hypermobility of joints 3 ed. London: Springer-

Verlag 1999;182 р.

47. Bird H.A. Joint hypermobility. Br J Rheumatol 1992;31(3):205-6.

48. Beighton P. et al. International nosology of heritable disorders of connective tissue, Berlin, 1986.

Am J Med Genet 1988;29(3):581-94.

49. Reidy J.P. Cutis hyperelastica (Ehlers-Danlos) and cutis laxa. Br J Plast Surg 1963;16:84-94.

50. Lewis A.J. et al. Supravalvular aortic stenosis. Report of a family with peculiar somatic features and normal intelligence. Dis Chest 1969;55(5):372-9.

51. Kirk J.A., Ansell B.M., Bywaters E.G. The hypermobility syndrome: Musculoskeletal complaints associated with generalized jount hypermobility. Ann Rheum Dis 1967;26(5):419-25.

52. Беленький А.Г., Насонов Е.Л. Патология позвоночника при гипермобильности суставов.

Рус мед журн 2003;11(23):1285-7.

53. McDonaldA.H., Gerlis L.M., Sommerville J. Familial arteriopathy with associated pulmonary and systemic arterial stenoses. Br Heart J 1969;31(3):375-85.

54. Antia A.U. et al. Pathogenesis of the supravalvu-lar aortic stenosis syndrome. J Pediatr 1967;71(3):431-41.

55. Miller N.H. Cause and natural history of adolescent idiopathic scoliosis. Orthop Clin North Am 1999;30(3):343-52.

56. Pyeritz R.E., McKusick V.A. Marfan syndrome: diagnosis and management. N Engl J Med 1979;300(14):772-7.

57. Strong W.B. et al. Systemic and pulmonary artery dysplasia associated with unexpected death in infancy. J Pediatr 1970;77(2):233-8.

58. Маколкин В.И., Подзолков В.И.,

Родионов А.В. Полиморфизм клинических проявлений синдрома соединительнотканной дисплазии. Тер арх 2004;11:77-80.

59. Яковлев В.М., Горячев А.Н., Нечаева ГИ. Кардио- и гемодинамика у взрослых с воронкообразной деформацией грудной клетки. Ортопед, травматол и протезир 1987;5:20-3.

60. Schutte J.E. et al. Distinctive anthropometric characteristics of women with mitral valve prolapse. Am J Med 1981;71(4):533-8.

61. Salomon J., Shah P.M., Heinle R.A. Thoracic skeletal abnormalities in mitral valve prolapse. Am J Cardiol 1975;36(1):32-6.

62. Towbin J.A. Toward an understanding of the cause of mitral valve prolapse. Am J Hum Genet 1999;65(5):1238-41.

63. Kumar P.D. Is mitral valve prolapse a manifestation of adolescent growth spurt? Med Hypotheses 2000;54(2):189-92.

64. Dietz H.C. et al. Four novel FBN1 mutations: significance for mutant transcript level and EGF-like domain calcium binding in the pathogenesis of Marfan syndrome. Genomics 1993;17(2):468-75.

65. Handler C.E., Child A., Light W.D. Mitral valve prolapse, aortic compliance, and skin collagen in joint hypermobility syndrome. Br Heart J 1985;54(5):501-8.

66. Pyeritz R.E., Rimoin D.L., Connor J.M. et al. Disorders of fibrillins and microfibrilogenesis: Marfan syndrome, MASS phenotype, contratural arachnoductyly and related conditions. Principles and Practice of Medical Genetics 3rd ed. New York: Churchill Livingstone, 1996;301 p.

67. Sakai L.Y, Keene D.R., Engvall E. Fibrillin, a new 350 kD glycoprotein, is a component of extracellular microfibrils. J Cell Biol

1986;103(6)1:2499-09.

68. Бова А.А., Трисветова Е.Л. Малые аномалии сердца (клиническое значение, диагностика, осложнения): инструкция по применению.

Минск: БГМУ, 2001;16 с.

69. Бубнов Ю.И., Кошечкин В.Л. Генетическая конституция как основа предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям. В сб.: Новости спортивной и медицинской антропологии. М., 1990;2:63-4.

70. Оганов Р.Г., Котовская Е.С., Гемонов В.В. Фенотипические особенности строения соединительной ткани у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кардиология 1994;10:22-7.

71. Мартынов А.И. и др. Пролапс митрального клапана: часть I. Фенотипические особенности и клинические проявления. Кардиология 1998;1:72-80.

72. Alarcon G.S. Unclassified or undifferentiated connective tissue disease. Clin Rheumatol 2000;14(1):125-37.

73. Digilio M.C. et al. Polyvalvular heart disease associated with short stature, facial anomalies, and mental retardation: an additional familial report.

Am J Med Genet A 2004;127A(1):101-3.

74. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем: десятый пересмотр. ВОЗ. М.: Медицина, 1995;1(3):665 с.

75. James P.A., Aftimos S., Skinner J.R. Familial mitral valve prolapse associated with short stature, characteristic face, and sudden death. Am J Med Genet A 2003;119A(1):32-6.

76. Bon Tempo C.P. et al. Radiographic appearance of the thorax in systolic-click late systolic murmur syndrome. Am J Cardiol 1975;36(1):27-31.

77. 77. Cohen M.E. et al. The high familial prevalence of neurocirculatory asthenia (anxiety neurosis, effort syndrome). Am J Hum Genet 1951;31(2):126-58.

78. Вейн А.М. и др. Вегетативные нарушения при пролапсе митрального клапана. Кардиология 1995;2:55-8.

79. Мартынов А.И. и др. Пролапс митрального клапана: часть II. Нарушение ритма и психологический статус. Кардиология 1998;2:74-81.

80. Шварц Ю.Г., Салеева Е.В. Вегетативные нарушения у больных с пароксизмальной надже-лудочковой тахиаритмией. Кардиология 2001;7:25-9.

81. Bennis A. et al. Cardiovascular manifestations of hereditary dysplasias of connective tissue. Ann Cardiol Angiol 1993;42(4):173-81.

82. Venkatesh A. et al. Mitral valve prolapse in anxiety neurosis (panic disorder). Am Heart J 1980;100(3):302-5.

83. Gazit Y. et al. Dysautonomia in the joint hypermobility syndrome. Am J Med 2003;115(1):33-40.

84. Freed L.A. et al. Prevalence and clinical outcome of mitral-valve prolapse. Engl J Med 1999;341(1):1-7.

85. Marks A.R. et al. Identification of high-risk and low-risk subgroups of patients with mitral-valve prolapse. N Engl J Med 1989;320(16):1031-6.

86. Perloff J.K., Child J.S. Clinical and epidemiologic issues in mitral valve prolapse: overview and perspective. Am Heart J 1987;113(5):1324-32.

87. Perloff J.K., Child J.S., Edwards J.E. New

guidelines for the clinical diagnosis of mitral valve prolapse. Am J Cardiol 1986;57(13):1124-9.

88. Grahame R. et al. A clinical and echocardio-graphic study of patients with the hypermobility syndrome. Ann Rheum Dis 1981;40(60):541-6.

89. Rice G.P. et al. Familial stroke syndrome associated with mitral valve prolapse. Ann Neurol 1980;7(2):130-4.

90. Darsee J.R. et al. Prevalence of mitral valve prolapse in presumably healthy young men. Circulation 1979;59(4):619-22.

91. Shappell S.D. et al. Sudden death and the familial occurrence of mid-systolic click, late systolic murmur syndrome. Circulation 1973;48(5):1128-34.

92. Rogan K. et al. Familial myxomatous valvular disease. Am J Cardiol 1989;63(15):1149-51.

93. Насонова В.А. Органы пищеварения и системные заболевания соединительной ткани. Клин мед 1979;10:5-10.

94. Ванина Л.В. Беременность и сердечно-сосудистая патология. М.: Медицина, 1991;224 с.

95. Елисеева И.В. Клинико-функциональные особенности соматического состояния и течения родов у женщин с пролапсом митрального клапана. Клин мед 2003;81(3):22-4.

96. Клеменов А.В., Ткачева О.Н., Верткин А.Л. Дисплазия соединительной ткани и беременность (обзор). Тер арх 2004;11:80-3.

97. Манухин И.Б., Шехтман М.М.,

Невзоров О.Б. Беременность и роды у больных митральным пороком сердца. М.: Триа-да-Х, 2001; 144 с.

98. Якутовская С.Л. Особенности личности женщин с угрозой прерывания беременности. Здравоохр 1998;2:26-8.

99. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2003;24(8):761-81.

100. Jana N., Vasishta K., Khunnu B. Pregnancy in association with mitral valve prolapse. Asia Oceania J Obstet Gynaecol 1993;19(1):61-5.

101. Chia YT. et al. Maternal congenital heart disease and pregnancy outcome. J Obstet Gynaecol Res 1996;22(2):185-91.

102. Rayburn WF., Fontana M.E. Mitral valve prolapse and pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1981;141(1):9-11.

103. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение: руководство.

Под ред. А.М. Вейна. М.: МИА, 2003;750 с.

104. Гордон И.Б., Гордон А.И. Церебральные и периферические вегетативные расстройства в клинической кардиологии. М.: Медицина, 1994;160 с.

105. Дисплазия соединительной ткани. http: // dst.omsk-osma.ru/c_5.html.

106. Мартынов А.И. и др. Пролабирование митрального клапана как психосоматическая проблема: обзор. Тер арх 2000;10:27-30.

107. Селье Г. Стресс без дистресса. Рига: Виеда, 1992;107 с.

108. Меерсон Ф.З. и др. Физиология адаптационных процессов. М.: Наука, 1986;638 с.

109. ^rdo I. Ein aus Daten der Blutzirkulation kalkulierter Index zur Beurteilung der vegetativen Tonuslage. Acta Neurovegetativa 1966;29(2):250-68.