Zāļu klīnisko pētījumu veidi. Randomizācija klīniskajos pētījumos Randomizēti pētījumi medicīnā

), mēs apsvērsim tādas svarīgas procedūras klīnisko pētījumu organizēšanai un veikšanai kā randomizācija un koda atklāšana.

Termiņš " randomizācija"nāk no angļu valodas. vārdi nejauši (izgatavoti vai izvēlēti nejauši, nejauši) un klīniskās izpētes kontekstā apzīmē subjektu iedalīšanas procesa nejaušību galvenajā (-ām) un kontroles (-ām) grupām. Randomizācijas procedūras izmantošana nodrošina ticamāku statistikas bāzi, lai kvantitatīvi noteiktu atšķirības starp pētāmo(-ajām) zālēm(-ēm) un kontrolēm, un veicina vienmērīgāku prognostisko faktoru (zināmo un nezināmo) sadalījumu. Kombinācijā ar akluma procedūru randomizācija samazina novirzes (negadījuma, vienvirziena pētījuma rezultātu novirzes no patiesajām vērtībām), kas saistītas ar subjektu iedalīšanu ārstēšanas grupās (jo tā nodrošina neobjektīvas sadales neiespējamību). Tāpēc randomizēti pētījumi tiek uzskatīti par vairāk uz pierādījumiem balstītiem un informatīvākiem nekā tie, kuriem nav veikta randomizācijas procedūra, un randomizēti dubultmaskēti kontrolēti pētījumi ir pierādījumu zelta standarts (I klase). Randomizācijas procedūra katrā konkrētajā klīniskajā pētījumā ir iepriekš noteikta protokolā, tā ir stingri jāievēro, un visas novirzes no tās jāiekļauj pētījuma ziņojumā (kā faktori, kas ietekmē gala secinājumu).

Atbildīgā izmeklētāja un pilnvaroto līdzizmeklētāju galvenie pienākumi saistībā ar randomizāciju ir noteikti ICH GCP attiecīgajā punktā:

4.7. Pētniekam pētījuma laikā ir jāievēro randomizācijas metodika, ja tāda ir, un jānodrošina, ka koda atklāšana notiek tikai saskaņā ar protokolu. Ja pētījums ir akls, pētniekam nekavējoties jāreģistrē un jāpaskaidro sponsoram jebkāda priekšlaicīga pētāmās(-o) zāļu(-u) izpaušana (piemēram, nejauša izpaušana vai izpaušana nopietna nevēlama notikuma dēļ).

Galvenais šo prasību (kā arī pašas randomizācijas) ieviešanas mērķis ir apkarot sistēmiskas kļūdas pētnieka līmenī. Acīmredzot ir stingri jāievēro protokolā aprakstītā randomizācijas procedūra, tāpat kā visas pārējās procedūras. Tā kā visa pētījuma rezultāti var tikt apšaubīti, ja randomizācijas procedūra tiek pārkāpta vienā klīniskajā vietā, ir grūti pārvērtēt, cik svarīgi ir ievērot katram atsevišķam pētniekam noteiktos norādījumus. Kā jūs zināt, visas darbības klīniskā pētījuma gaitā ir rūpīgi jādokumentē. Priekšlaicīga randomizācijas koda izpaušana aklā pētījumā (tas ir, informācijas iegūšana par to, kādu ārstēšanu konkrētais subjekts saņem) ir notikums, kas ietekmē datu vākšanu un izvērtēšanu, tāpēc pētniekam nekavējoties par to jāinformē sponsors (vai viņa pārstāvji), sniedziet viņam izsmeļošus paskaidrojumus un pēc tam izpildiet sniegtos norādījumus. Ja koda pārkāpums noticis tādēļ, ka kāds no līdzizmeklētājiem nav ievērojis saskaņotās procedūras, atbildīgajam izmeklētājam ir jāveic personāla papildu apmācība (un šis fakts jādokumentē izpētes lietā), lai novērstu šādas situācijas atkārtošanos.

Jautājuma atbilde
Kādi ir randomizācijas veidi? Kādas ir to priekšrocības un trūkumi?

Piešķirt fiksēta randomizācija(vienkāršs, bloks un stratificēts), dinamiska sadale("asimetriskas monētas" un adaptīvās randomizācijas metode). Ar fiksētu randomizāciju pacients tiek iedalīts vienā vai citā grupā, pamatojoties uz nejaušiem skaitļiem, kas iegūti no īpašām tabulām vai ģenerēti, izmantojot datorprogrammu. Vienkārši Randomizācija nozīmē vienmērīgu subjektu sadalījumu grupās. Tātad, ja ir divas grupas - galvenā un kontroles, tas ir, varbūtība iekļūt ārstēšanas grupā ir vienāda ar varbūtību iekļūt kontroles grupā un ir vienāda ar 50%. Šajā gadījumā noteiktā pētījuma posmā var rasties būtiska grupu skaita atšķirība, grupu nelīdzsvarotība pēc vecuma, dzimuma, slimības smaguma pakāpes un citām pazīmēm. Metode bloķēt randomizāciju palīdz sasniegt lielāku līdzsvaru starp grupām subjektu skaita ziņā katrā pētījuma brīdī - randomizācijas secība šajā gadījumā tiek veidota no noteikta garuma blokiem, kuru ietvaros tiek veikts nejaušs sadalījums.

Piemērs gatavā randomizācijas secība bloka randomizācijai 16 subjektiem (bloka lielums ir fiksēts) ir parādīts attēlā. "A" nozīmē sadalījumu uz A grupu, "B" - uz B grupu, bloka garums 4, sadales iespējamība uz vienu vai otru grupu saskaņā ar protokolu ir 50%. Šajā piemērā pirmais randomizētais pacients tiks iedalīts A grupā, otrais un trešais B grupai un tā tālāk līdz 16 pacientiem, kas ietilpst A grupā. Pētniekam nav piekļuves randomizācijas secībai un viņš nezina. kurā grupā ietilps katrs nākamais priekšmets.

Tomēr, izmantojot bloka randomizāciju, pētnieks var paredzēt, kurai grupai tiks piešķirts nākamais subjekts (ja ir zināms bloka lielums, iepriekšējie sadalījumi blokā un viena no divām grupām blokā ir pilnībā nokomplektēta) - piemēram, , ir acīmredzams, ka 7. un 8. attēlā redzamie pacienti tiks iedalīti A grupā, ja ir zināms, ka bloka garums ir 4, un pacienti 5. un 6. tika iedalīti B grupā. Lai izvairītos no šādas iespējas, varat izmantot nejauša definīcija bloka lielums (izmantojot nejaušo skaitļu ģeneratoru) vai neizpaust informāciju par bloka izmēru, ja tas ir fiksēts.

SVARĪGS!

Lai gan klīniskās izpētes protokolā ir aprakstīts randomizācijas princips, varbūtība iekrist vienā vai citā grupā, tehniskā metode, kas izmantota procedūras īstenošanai, protokolā nevajadzētu ietvert konkrētas detaļas, kas ļautu pētniekam prognozēt randomizācijas iznākumu. konkrēts subjekts (piemēram, bloka garums bloka randomizācijā). Šī prasība ir ietverta dokumentā ICH E9.

Plkst stratificēta (slāņainā) randomizācija tiek ņemta vērā viena vai vairākas (parasti ne vairāk kā divas) svarīgas pazīmes, kas var būtiski ietekmēt ārstēšanas rezultātus, un tāpēc tās vienmērīgi jāsadala starp grupām. Šādas pazīmes var būt dzimums, vecums, galvenā diagnoze, galvenās (ne izmeklējošās) terapijas zāles, stāvokļa smagums uzņemšanas laikā utt. Tas tiek darīts tā, lai šādi izveidotie atsevišķie paraugi (apstrādes grupas) būtu reprezentatīvi populācija(no visiem klīniskajā pētījumā iekļautajiem subjektiem) par galvenajiem prognozēšanas faktoriem, citiem vārdiem sakot, ka katrai ārstēšanas grupai pēc iespējas ir jābūt pēc iespējas līdzīgai vispārējai subjektu grupai. šis pētījums.

Metode "asimetriska monēta"ļaus sasniegt lielāku līdzsvaru starp grupām uz jebkura rādītāja, dinamiski mainot iespējamību iekļaut priekšmetus vienā vai citā grupā atkarībā no pašreizējā grupu bilances uz dotā rādītāja. Tādējādi, lai sasniegtu pašreizējo grupu līdzsvaru priekšmetu skaita ziņā, tiek izmantots šāds algoritms: kad subjekts tiek iekļauts pētījumā, varbūtība viņu iedalīt grupā ar mazāku dalībnieku skaitu būs lielāka par 50% (parasti tiek izmantota varbūtība 66,6%), un, ja grupu skaits noteiktā posmā ir vienāds, tad varbūtība sadalīties vienā no divām grupām nākamajam priekšmetam ir 50%.

Metodes adaptīvā randomizācija izmanto klīnisko pētījumu adaptīvajā izstrādē, kurā subjektu sadale grupās tiek veikta tā, lai līdz pētījuma beigām lielākais skaits subjektu saņemtu visefektīvāko (vai drošāko) medikamentu vai zāļu devu. pētījuma zāles.

Šādos gadījumos iespējamība, ka pacienti tiks iedalīti vienā vai citā ārstēšanas grupā, dinamiski mainās, pamatojoties uz datu starpposma analīžu rezultātiem. Ir daudzas atbildes adaptīvās randomizācijas metodes, piemēram, Randomized-Play-the-Winner metode, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.

Abpusēji ieguvējas metodes priekšrocība ir tā, ka tiks nozīmēts vairāk pacientu efektīva ārstēšana. Šīs metodes trūkumi ietver grūtības aprēķināt izlases lielumu; katra iepriekšējā priekšmeta rezultātu nepieciešamība jānosaka pirms nākamā mācību priekšmeta iekļaušanas pētījumā; periodiska vai nepārtraukta datu izpaušana aklos klīniskajos pētījumos. Lai cīnītos ar šiem trūkumiem, tiek izmantota pacientu iedalīšanas grupās procesa automatizācija, attīstot programmatūra un pakāpeniska izpēte.

Izmantojot uz ieguvumiem orientētu modeli kā adaptīvās randomizācijas metodi, pacienta iedalīšanas iespējamība vienā vai citā grupā tiek aprēķināta, pamatojoties uz pozitīvas atbildes biežumu uz katru no ārstēšanas iespējām un šai grupai jau iedalīto subjektu īpatsvaru. .

Adaptīvās randomizācijas gadījumā, izmantojot maksimālās lietderības modeli, nākamais pacients vienmēr tiek iedalīts grupā, kurā tiek novērota augstāka ārstēšanas efektivitāte (vai, pamatojoties uz modeli, tiek pieņemta).

Tomēr adaptīvās randomizācijas metožu pielietošanā ir zināmas grūtības un īpatnības. Izmantojot aklo dizainu, ir nepieciešams, piemēram, nodrošināt periodisku vai nepārtrauktu datu izpaušanu (bieži vien ir iesaistīti šajā atsevišķa grupa"neapžilbinātie" statistiķi); datu analīzes ātrums ir atkarīgs no viņu ierašanās ātruma, tāpēc nākamo pacientu var nejaušināt, pirms tiek ņemta vērā iepriekšējā subjekta reakcija utt.

Jautājuma atbilde
Kādi ir galvenie praktiski veidi randomizācijas ieviešana klīniskajos pētījumos?

Randomizāciju var veikt tieši klīniskajā vietā vai centralizēti. Pirmajā gadījumā bieži tiek izmantota aploksnes metode. Šādā gadījumā sponsors (statistikas departaments vai līgumslēdzējs, kas ir atbildīgs par nejaušināšanas procedūru) nodrošina pētniekam vairākas numurētas un aizzīmogotas aploksnes, katrā no kurām ir viena no salīdzinātajām ārstēšanas metodēm. Iekļaujot pacientu pētījumā, pētnieks saskaņā ar protokolu pacientam piešķir vienu no šīm aploksnēm un, to neatverot (dubultaklā dizaina gadījumā), izsniedz pētāmās zāles, kas atbilst numuram. no aploksnes. Steidzamās nepieciešamības gadījumā (piemēram, dzīvībai bīstami nopietni blakusefekts) pētniekam ir iespēja izdrukāt atbilstošu aploksni un noskaidrot, kuras zāles subjekts saņēmis.

SVARĪGS!

Nejaušas vai tīšas randomizācijas koda izpaušanas gadījumā pētniekam nekavējoties par to jāinformē sponsors, rakstiski jānorāda šāda lēmuma/incidenta būtība un iemesls.

Kā aploksnes metodes priekšrocība jāatzīmē pētnieka relatīvā autonomija pacienta randomizācijā, kas izslēdz atkarību no sakaru līniju tehniskā stāvokļa. Tomēr tāda pati autonomija ir arī trūkums - potenciālo randomizēto subjektu skaitu ierobežo pieejamo aplokšņu skaits, pētniekam ir jānodrošina aplokšņu droša uzglabāšana, lai nepieļautu nepiederošu personu piekļuvi tām, sponsoram regulāri jāuzrauga glabāšana. aplokšņu režīms un stāvoklis.

Nesen centralizēta randomizācija ar kādu metodi ir kļuvusi plaši izplatīta. Šajā gadījumā, lai pētāmo iedalītu kādai ārstniecības grupai, pētnieks sniedz (pa tālruni, faksu vai internetu) par viņu identificējošu un nozīmīgu informāciju (parasti uz identificējošu informāciju attiecas iniciāļi un vecums/dzimšanas gads; nozīmīga informācija ir atkarīgs no pielietotās stratifikācijas - piemēram, galvenās diagnozes vai stāvokļa smaguma pakāpes atbilstošā mērogā) nodaļai, kas ir atbildīga par randomizācijas procedūru. Atbildot uz to, pētnieks saņem ziņojumu par ārstēšanas grupu vai zāļu iepakojuma numuru (dubultakls pētījums) šim pacientam, lai izvairītos no kļūdām, mutiskā informācija tiek dublēta pa faksu vai e-pastu. Ja ir nepieciešama koda izpaušana, pētnieks iesniedz pieprasījumu randomizācijas nodaļā saskaņā ar norādījumiem, kas saņemti pirms pētījuma uzsākšanas. Bieži vien centralizētas nejaušības ieviešanai tiek izmantotas pilnībā automatizētas telefona sakaru sistēmas – interaktīvā balss atbildes sistēma (IVRS) vai interneta sakari – interaktīvā tīmekļa atbildes sistēma (IWRS). Centralizēto randomizācijas metožu priekšrocības ietver augstāku aizsardzību pret nesankcionētu piekļuvi, ātru informācijas saņemšanu par jauniem pacientiem pētījuma datubāzē, nosacīti neierobežotu potenciālo randomizēto pacientu skaitu pētniecības centrā un racionalizētāku koda atvēršanas procedūru. Trūkums ir atkarība no komunikāciju un iekārtu tehniskā stāvokļa.

SVARĪGS!

Parasti, izmantojot IVRS un IWRS sistēmas, katram autorizētajam pētnieku grupas dalībniekam sistēmai tiek piešķirts unikāls piekļuves kods. Šis kods ir jātur noslēpumā, un to nedrīkst kopīgot ar kolēģiem. Ja jūsu kolēģis pētnieku grupā aizmirsa aploksni mājās un lūdz palīdzību, jūs varat veikt nejaušību pats, taču nekad nedodiet viņam vai viņai savu piekļuves kodu. Tas ir svarīgi pareizai dokumentācijai un, ja nepieciešams, procedūru reproducēšanai vēlāk (revīzijas izsekojamība).

Jautājuma atbilde
Kādi ir nejaušinātās izmēģinājuma akluma veidi?

Atklāts randomizēts pētījums – gan pacients, gan ārsts uzreiz pēc randomizācijas uzzina, kāds ārstēšanas veids tiks izmantots. Šāda veida pētījumi parasti tiek izmantoti gadījumos, kad ir ļoti grūti vai ētiski nepraktiski izveidot pilnīgu pētāmās iejaukšanās imitāciju (piemēram, salīdzināšana konservatīva ārstēšana smadzeņu tūska ar ķirurģisku dekompresiju).

Viens akls randomizēts pētījums – pacients netiek informēts par izmantoto ārstēšanas veidu, un šis punkts tiek apspriests ar pacientu iepriekš, saņemot informētu piekrišanu pētījumam. Ārsts zinās, kādu ārstēšanas iespēju pacients saņems pēc randomizācijas procedūras.

Dubultakls, randomizēts pētījums – ne ārsts, ne pacients nezina, kāda iejaukšanās tiks izmantota. Gadījumos, kad pētāmās zāles ir jāsagatavo ex tempore ievadīšanai klīniskajā vietā (piemēram, atšķaidītas ar kādu fizioloģisko šķīdumu), vismaz viena persona no izmeklēšanas grupas (tieši iesaistīta šķīduma sagatavošanā) precīzi zinās, ko pacients saņem. Parasti šādos gadījumos klīniskajai vietai tiek deleģēti divi neatkarīgi klīnisko pētījumu monitori, no kuriem viens pārbauda tikai "aklo" pētnieku dokumentāciju, bet otrs - tikai "neaklo" pētnieku dokumentāciju. Ir ārkārtīgi svarīgi saprast, ka pacientu sadalīšanas pa ārstniecības grupām slepenība ir būtiska, lai objektīvi novērtētu gan pašu pacientu, gan "aklo" pētnieku, kurš viņu novēro ārstēšanas rezultātus, tāpēc "neaklajam" personālam nekādā gadījumā nedalās savā informācijā ar saviem kolēģiem.

Trīskāršs, randomizēts pētījums – ne pacients, ne ārsts, ne pētījuma rezultātus apstrādājošais statistiķis nezina par intervences veidu katrā no salīdzināmajām grupām. Galvenajos pētījumos bieži tiek izveidota neatkarīga datu pārskata komiteja, lai veiktu starpposma efektivitātes un drošības pārskatus pirms datu bāzes pabeigšanas un slēgšanas. Protams, komitejas locekļiem ir svarīgi iegūt jau atšifrētus datus, tas ir, zināt, kādu ārstēšanu saņēma katrs no pacientiem. Trīskāršā pētījuma gadījumā, lai ziņotu komitejai, tiek izmantots atsevišķs neatkarīgs "neatklāts" statistiķis vai statistiķu grupa. n

Aleksandrs Aleksandruks, Pāvels Babičs

Piešķirt fiksēta randomizācija(vienkāršs, bloks un stratificēts), dinamiska sadale("asimetriskas monētas" un adaptīvās randomizācijas metode). Ar fiksētu randomizāciju pacients tiek iedalīts vienā vai citā grupā, pamatojoties uz nejaušiem skaitļiem, kas iegūti no īpašām tabulām vai ģenerēti, izmantojot datorprogrammu. Vienkārši Randomizācija nozīmē vienmērīgu subjektu sadalījumu grupās. Tātad, ja ir divas grupas - galvenā un kontroles, tas ir, varbūtība iekļūt ārstēšanas grupā ir vienāda ar varbūtību iekļūt kontroles grupā un ir vienāda ar 50%. Šajā gadījumā noteiktā pētījuma posmā var rasties būtiska grupu skaita atšķirība, grupu nelīdzsvarotība pēc vecuma, dzimuma, slimības smaguma pakāpes un citām pazīmēm. Metode bloķēt randomizāciju palīdz sasniegt lielāku līdzsvaru starp grupām subjektu skaita ziņā katrā pētījuma brīdī - randomizācijas secība šajā gadījumā tiek veidota no noteikta garuma blokiem, kuru ietvaros tiek veikts nejaušs sadalījums.

Bilde. Nejaušināšanas secības piemērs bloku nejaušināšanai.

Pabeigtās randomizācijas secības piemērs 16 subjektu bloku nejaušināšanai (bloka lielums ir fiksēts) ir parādīts attēlā. “A” nozīmē sadalījumu A grupai, “B” - B grupai, bloka garums 4, sadales iespējamība vienā vai citā grupā saskaņā ar protokolu ir 50%. Šajā piemērā pirmais randomizētais pacients tiks iedalīts A grupā, otrais un trešais B grupai un tā tālāk līdz 16 pacientiem, kas ietilpst A grupā. Pētniekam nav piekļuves randomizācijas secībai un viņš nezina. kurā grupā ietilps katrs nākamais priekšmets.

Tomēr, izmantojot bloka randomizāciju, pētnieks var paredzēt, kurai grupai tiks piešķirts nākamais subjekts (ja ir zināms bloka lielums, iepriekšējie sadalījumi blokā un viena no divām grupām blokā ir pilnībā nokomplektēta) - piemēram, , ir acīmredzams, ka 7. un 8. attēlā redzamie pacienti tiks iedalīti A grupā, ja ir zināms, ka bloka garums ir 4, un pacienti 5 un 6 tika iedalīti B grupā. Lai izvairītos no šādas iespējas, varat izmantot nejaušu bloka izmēru. noteikšanu (izmantojot nejaušo skaitļu ģeneratoru) vai neizpaust informāciju par bloka lielumu, ja tas ir fiksēts.

Lai gan klīniskās izpētes protokolā ir aprakstīts randomizācijas princips, varbūtība iekrist vienā vai citā grupā, tehniskā metode, kas izmantota procedūras īstenošanai, protokolā nevajadzētu ietvert konkrētas detaļas, kas ļautu pētniekam prognozēt randomizācijas iznākumu. konkrēts subjekts (piemēram, bloka garums bloka randomizācijā). Šī prasība ir ietverta dokumentā ICH E9.

Plkst stratificēta (slāņainā) randomizācija tiek ņemta vērā viena vai vairākas (parasti ne vairāk kā divas) svarīgas pazīmes, kas var būtiski ietekmēt ārstēšanas rezultātus, un tāpēc tās vienmērīgi jāsadala starp grupām. Šādas pazīmes var būt dzimums, vecums, galvenā diagnoze, galvenās (ne izmeklējošās) terapijas zāles, stāvokļa smagums uzņemšanas laikā utt. Tas tiek darīts tā, lai šādi izveidotie atsevišķie paraugi (ārstniecības grupas) būtu reprezentatīvi visai populācijai (visi klīniskajā pētījumā iekļautie subjekti) galveno prognostisko faktoru ziņā, citiem vārdiem sakot, lai katra ārstēšanas grupa būtu tāda pati. pēc iespējas līdzīgs vispārējai pētījuma populācijai šajā pētījumā.

Metode "asimetriska monēta"ļaus sasniegt lielāku līdzsvaru starp grupām uz jebkura rādītāja, dinamiski mainot iespējamību iekļaut priekšmetus vienā vai citā grupā atkarībā no pašreizējā grupu bilances uz dotā rādītāja. Tādējādi, lai sasniegtu pašreizējo grupu līdzsvaru priekšmetu skaita ziņā, tiek izmantots šāds algoritms: kad subjekts tiek iekļauts pētījumā, varbūtība viņu iedalīt grupā ar mazāku dalībnieku skaitu būs lielāka par 50% (parasti tiek izmantota varbūtība 66,6%), un, ja grupu skaits noteiktā posmā ir vienāds, tad varbūtība sadalīties vienā no divām grupām nākamajam priekšmetam ir 50%.

Metodes adaptīvā randomizācija izmanto klīnisko pētījumu adaptīvajā izstrādē, kurā subjektu sadale grupās tiek veikta tā, lai līdz pētījuma beigām lielākais skaits subjektu saņemtu visefektīvāko (vai drošāko) medikamentu vai zāļu devu. pētījuma zāles.

Šādos gadījumos iespējamība, ka pacienti tiks iedalīti vienā vai citā ārstēšanas grupā, dinamiski mainās, pamatojoties uz datu starpposma analīžu rezultātiem. Ir daudzas atbildes adaptīvās randomizācijas metodes, piemēram, Randomized-Play-the-Winner metode, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.

Uzvarētāja spēlēšanas priekšrocība ir tā, ka vairāk pacientu saņems efektīvāku ārstēšanu. Šīs metodes trūkumi ietver grūtības aprēķināt izlases lielumu; katra iepriekšējā priekšmeta rezultātu nepieciešamība jānosaka pirms nākamā mācību priekšmeta iekļaušanas pētījumā; periodiska vai nepārtraukta datu izpaušana aklos klīniskajos pētījumos. Lai cīnītos ar šiem trūkumiem, tiek izmantota pacientu iedalīšanas grupās procesa automatizācija, izstrādājot programmatūru un pakāpenisku izpēti.

Izmantojot uz ieguvumiem orientētu modeli kā adaptīvās randomizācijas metodi, pacienta iedalīšanas iespējamība vienā vai citā grupā tiek aprēķināta, pamatojoties uz pozitīvas atbildes biežumu uz katru no ārstēšanas iespējām un šai grupai jau iedalīto subjektu īpatsvaru. .

Adaptīvās randomizācijas gadījumā, izmantojot maksimālās lietderības modeli, nākamais pacients vienmēr tiek iedalīts grupā, kurā tiek novērota augstāka ārstēšanas efektivitāte (vai, pamatojoties uz modeli, tiek pieņemta).

Tomēr adaptīvās randomizācijas metožu pielietošanā ir zināmas grūtības un īpatnības. Aklā projektēšana prasa, piemēram, periodisku vai nepārtrauktu datu izpaušanu (bieži vien tam tiek piesaistīta atsevišķa “neaklā” statistiķu grupa); datu analīzes ātrums ir atkarīgs no viņu ierašanās ātruma, tāpēc nākamo pacientu var nejaušināt, pirms tiek ņemta vērā iepriekšējā subjekta reakcija utt.

UZ PIERĀDĪJUMIEM BALSTĪTAS FARMAKOTERAPIJAS VALSTS BIEDRĪBAS LAPAS

Randomizēti klīniskie pētījumi un novērojumu pētījumi: korelācija pierādījumu hierarhijā par zāļu efektivitāti

Sergejs Jurjevičs Marcevičs*, Natālija Petrovna Kutišenko

Valsts profilaktiskās medicīnas pētniecības centrs Krievija, 101990, Maskava, Petroverigsky per., 10, korpuss 3

Rakstā tiek salīdzināta randomizēto kontrolēto pētījumu (RCT) un novērošanas pētījumu nozīme zāļu efektivitātes un drošības novērtēšanā kardioloģijas jomā. Tiek izdarīts nepārprotams secinājums, ka RCT ir mūsdienu uz pierādījumiem balstītas medicīnas pamats un ka tiem nav alternatīvas. Novērošanas pētījumi, kas veikti saskaņā ar mūsdienu vadlīnijām, var sniegt informāciju par zāļu efektivitāti tikai tad, ja nav RCT datu.

Atslēgas vārdi: randomizēti kontrolēti pētījumi, novērojumu pētījumi, informācijas satura salīdzināšana zāļu efektivitātes novērtēšanā.

Citēšanai: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Randomizēti klīniskie pētījumi un novērojumu pētījumi: korelācija pierādījumu hierarhijā par zāļu efektivitāti. Racionāla farmakoterapija kardioloģijā 201 6;1 2(5):567-573. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Randomizēti klīniskie pētījumi un novērošanas pētījumi: zāļu efektivitātes pierādījumu hierarhijas attiecība

Sergejs Ju. Marcevičs*, Natālija P. Kutišenko

Valsts profilaktiskās medicīnas pētniecības centrs. Petroverigskis per. 10-3, Maskava, 1 01 990, Krievija

Rakstā ir salīdzināta randomizēto kontrolēto pētījumu (RCT) un novērošanas pētījumu loma kardioloģijas zāļu efektivitātes un drošības novērtēšanā. Ir izdarīts skaidrs secinājums, ka RCT ir mūsdienu uz pierādījumiem balstītas medicīnas pamats un ka tiem nav alternatīvas. Novērošanas pētījumi, kas veikti saskaņā ar mūsdienu noteikumiem, var būt informācijas avots par zāļu efektivitāti tikai tad, ja nav datu no RCT.

Atslēgvārdi: randomizēti kontrolēti pētījumi, novērošanas pētījumi, informatīvuma salīdzinājums zāļu efektivitātes novērtēšanā.

Citēšanai: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Randomizēti klīniskie pētījumi un novērošanas pētījumi: zāļu efektivitātes pierādījumu hierarhijas attiecība. Racionāla farmakoterapija kardioloģijā 201 6; 12(5):567-573. (Krieviski). DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Ievads

Nepieciešamība pierādīt zāļu vai ārstēšanas pozitīvo ietekmi saistībā ar konkrētas slimības iznākumu, kā arī šo zāļu vai ārstēšanas drošumu ir mūsdienu medicīnas pamatā. Tomēr tas ne vienmēr bija tā. Ilgu laiku galvenā pierādīšanas metode medicīnā bija tā sauktā klīniskā pieredze. Daļēji tas bija saistīts ar to, ka daudzām lietotajām zālēm (piemēram, nitroglicerīnam) bija ātra un acīmredzama iedarbība, ko praktizētājs varēja viegli izsekot ikdienas praksē.

Klīniskās pieredzes vispārinājums, īpaši, ja to izdarījuši cilvēki ar autoritāti medicīnā, bieži ir nepatiess.

Saņemts: 21,1 0,201 6 Pieņemts: 24,1 0,201 6

dzīvoja uz obligāto ārstēšanas metožu pamata. Tā, piemēram, tikai pirms 70 gadiem krievu terapijas klasiķi par miokarda infarkta ārstēšanu rakstīja: “Pilnīga atpūta un gultas režīms ir jāievēro stingri un ilgstoši. Ar izteiktu smagu slimības ainu pacientam vajadzētu gulēt 2-3 mēnešus. Pieredze rāda, ka šāda ilgstoša atpūta samazina mirstību no miokarda infarkta.... ". Ņemiet vērā, ka autori, kuri apgalvo tik labvēlīgu atpūtas ietekmi uz slimības iznākumu, neatsaucas uz pētījumiem, kas būtu pierādījuši šādas terapijas efektivitāti.

Apzinoties faktu, ka mūsdienu sirds un asinsvadu (un ne tikai sirds un asinsvadu) slimības turpinās ilgstoši, daudzus gadus ejot cauri noteiktiem attīstības posmiem, lika saprast, ka šādu slimību ārstēšanai ir nepieciešamas zāles, kuras tiek lietotas ilgstoši. .

nē. Lai novērtētu šo zāļu iedarbību, kļuva nepieciešams pierādīt to ietekmi uz slimības iznākumu. Acīmredzot klīniskā pieredze šim nolūkam bija absolūti nepiemērota. Bija nepieciešama klīniskās pieredzes vispārināšana, uzkrāto datu apstrāde utt.

novērošanas pētījumi

Klīniskā pieredze ir aizstāta ar tā sauktajiem novērošanas pētījumiem. To galvenā iezīme ir aktīva kontrolētas ārsta iejaukšanās trūkums. Galvenie novērojumu pētījumu veidi: kohortas pētījumi, gadījumu kontroles pētījumi, šķērsgriezuma pētījumi. Katra šāda veida pētījumu iezīmju apraksts ir ārpus šīs publikācijas. Novērošanas pētījumiem ir bijusi nozīme narkotiku izpētē, taču šī loma ir bijusi ļoti ierobežota. Neskatoties uz to, ka novērojumu pētījumi ļoti labi palīdz izsekot slimības iznākumam, tie ne vienmēr sniedz atbildi uz jautājumu par to, kādi faktori ietekmēja šo iznākumu. Pozitīvas ietekmes uz slimības iznākumu attiecināšana uz jebkādām zālēm, kas šādos pētījumos tika aktīvi izrakstītas, bieži noveda pie kļūdainiem secinājumiem, jo ​​tik daudz faktoru ietekmēja slimības iznākumu un no tiem izolē konkrētas zāles iedarbību. zāles ne vienmēr bija iespējams.

Klasisks piemērs ir antiaritmisko līdzekļu lietošana akūta miokarda infarkta ārstēšanai. Diezgan ilga viņu iecelšanas pieredze pārliecināja viņus par spēju novērst aritmijas. Tomēr sekojošais kontrolētais pētījums CAST, kas apstiprināja šo zāļu antiaritmisko iedarbību, pilnībā atspēkoja to pozitīvās ietekmes iespējamību uz slimības iznākumiem. Turklāt pacienti, kuri saņēma antiaritmiskos medikamentus, nomira ievērojami biežāk nekā pacienti, kuri tās nesaņēma. Šī pētījuma rezultāti ir pilnībā mainījuši klīnisko praksi.

Randomizēti kontrolēti izmēģinājumi – uz pierādījumiem balstītas medicīnas pamats

Apzinoties ierobežojumus zāļu iedarbības novērtēšanai novērojumu pētījumos, radās izpratne, ka ir nepieciešams ieviest eksperimentālo pētījumu principu medicīnas klīniskajā zinātnē, protams, nepārkāpjot pacienta intereses. Rezultāts bija tā saukto randomizēto kontrolēto pētījumu (RCT) parādīšanās. Tagad notiek ilgstošas ​​debates par

kurš un kad veica pirmo RCT medicīnā. Svarīgāks ir cits fakts: RCT ieviešana bija pirmais solis klīniskās medicīnas pārveidošanā no mākslas par zinātni un radīja atsevišķu zinātni, kas ieguvusi nu jau plaši pazīstamo nosaukumu "Uz pierādījumiem balstīta medicīna".

RCT veikšanas pamatprincipu apraksts arī nav šī raksta mērķis, mēs atzīmējam tikai to galveno iezīmi: randomizācija ļauj iegūt divas (vai vairākas) pacientu grupas, kas ir identiskas galveno klīnisko pazīmju ziņā, atšķiras. tikai pētāmo zāļu lietošanas faktā. Mūsdienu uz pierādījumiem balstītā medicīna uzskata, ka RCT ir visaugstākais pierādījumu līmenis. Jau tika teikts, ka RCT var atspēkot daudzus šķietami acīmredzamos ārstēšanas principus. Nesens šāda RCT piemērs ir nesen pabeigtais NORSTENT izmēģinājums, kurā ilgtermiņa prognozes ziņā neizdevās pierādīt nekādu zāļu eluējošu stentu priekšrocības salīdzinājumā ar parastajiem stentiem. koronārā slimība sirdis, lai gan pirms tam mūsdienu stentu priekšrocības tika uzskatītas par nenoliedzamām.

Iepriekš minētās RCT raksturīgās iezīmes ir novedušas pie tā, ka šobrīd, ieviešot jaunas zāles klīniskajā praksē, pieņemot lēmumu par to klīnisko reģistrāciju un izrakstīšanas noteikumiem, pirmkārt, ar šīm zālēm veikto RCT rezultāti tiek pieņemti kā tādi. pamats.

Mūsdienu klīniskajās vadlīnijās jau daudzus gadus tiek izmantota tā sauktā vērtēšanas sistēma, kas ļauj katram klīniskajam lēmumam piešķirt ieteikumu klasi ar noteiktu pierādījumu (pierādījumu) līmeni. RCT šajā sistēmā ieņem augstākos līmeņus - A vai B atkarībā no veikto RCT skaita un tajos iegūto datu ticamības.Savukārt novērojumu pētījumiem un, pirmkārt, reģistriem ir pieticīgāka loma. . Jāpiebilst, ka reģistri šajā reitingu sistēmā neparādījās uzreiz, un tajos iegūtie rezultāti tika klasificēti kā zema līmeņa pierādījumi - līmenis C. Atšķirībā no Eiropas un pašmāju reitingu sistēmas, pirms vairākiem gadiem, veidojot ACC/ANA (Amerikas Kardioloģijas koledža/Amerikas Sirds asociācija) rekomendācijas sāka izmantot augstāku pierādījumu sistēmas detalizācijas pakāpi, savukārt reģistru statuss, kas ir labi izpildīts un analizēts, izmantojot modernas statistikas metodes un pieejas, palielinājās. līdz B līmenim (B-NR, NR - nerandomizēti, nerandomizēti pētījumi).

Protams, RCT nav bez noteiktiem trūkumiem vai ierobežojumiem, no kuriem galvenais ir dalībai atlasīto pacientu augstā selektivitāte.

stiya tajos. Turklāt RCT ir salīdzinoši īss novērošanas periods, ko daudzi uzskata par nepietiekamu, lai pilnībā identificētu gan zāļu pozitīvās, gan negatīvās īpašības. Uzreiz jāatzīmē, ka lielākā daļa RCT ierobežojumu, kas minēti turpmāk rakstā, ir raksturīgi ne tik daudz RCT kā tādiem, bet gan atsevišķiem RCT un lielā mērā ir atkarīgi no RCT izvirzītā mērķa, tā protokola, pacientu iekļaušanas kritērijiem un metodes, kā novērtēt galveno un blakus efekti pētīja narkotikas. Šādu ierobežojumu dēļ pēdējā laikā ir bijusi tendence iebilst pret RCT noteiktiem novērošanas pētījumu veidiem, kuriem, pēc dažu autoru domām, nav vairāku RCT trūkumu.

Kā jau minēts, galvenais RCT ierobežojums ir tajos iekļauto pacientu selektivitāte. Daži autori apgalvo, ka tik stingra pacientu atlase RCT noved pie tā, ka tajos ir iekļauti "rafinēti" pacienti, ar kuriem ārsts reālajā praksē sastopas reti. Jāatzīmē, ka šis trūkums ir relatīvs. Protams, izslēgšanas kritēriju paplašināšana no RCT padara to rezultātus paredzamākus un labāk interpretējamus, un šī metode, diemžēl, pēdējos gados tiek izmantota arvien vairāk. Tomēr daudziem lieliem RCT (piemēram, ISIS-4 pētījumā, kurā piedalījās vairāk nekā 58 000 pacientu ar aizdomām par akūtu miokarda infarktu) bija maz izslēgšanas kritēriju, un tāpēc to rezultāti ir piemērojami daudz plašākai pacientu grupai nekā šo pētījumu rezultāti. RCT, kur ir daudz izslēgšanas kritēriju. Galvenais, kas jāatceras, ir viens no uz pierādījumiem balstītas medicīnas pamatprincipiem: konkrēta RCT rezultāti ir attiecināmi tikai uz tiem pašiem pacientiem, kuri tajā piedalījās. Ir liela kļūda vispārināt RCT rezultātus plašākai pacientu grupai (t.i., pacientiem, kuri nebija iekļauti šajā RCT).

Vēl viens RCT trūkums ir ierobežotais novērošanas periods. Patiešām, dažu RCT ilgums ir īss. Piemēram, MERIT-HF pētījumā, kurā tika pētīta beta blokatoru ietekme uz smagas sirds mazspējas iznākumu, novērošanas periods bija 1 gads. Šo pieeju bieži motivē vēlme ātri iegūt rezultātu konkrētai narkotikai. Tomēr ir RCT, kur pacientu novērošanas periods ir daudz ilgāks. Kā piemēru var minēt ATLAS pētījumu, kurā piedalījās aptuveni tie paši pacienti, kas MERIT-HF pētījumā, bet novērošanas periods bija jau 39-58 mēneši.

Tiek arī uzskatīts, ka RCT pilnībā neatklāj blakus efekti zāles un daži

blakusparādības var konstatēt tikai zāļu pēcreģistrācijas pētījuma laikā. Tomēr šis viedoklis ir kļūdains. Kā piemērs bieži tiek minēts tādas zāles kā cerivastatīns (no statīnu grupas). Cerivastatīna drošība RCT neatšķīrās no citu šīs grupas zāļu drošuma, taču, plaši klīniski lietojot, tika atzīmēts, ka, lietojot cerivastatīnu, tas potenciāli notika daudz biežāk nekā lietojot citus statīnus. letāla komplikācija piemēram, rabdomiolīze. Tomēr pierādījumu bāze par šīm zālēm bija ārkārtīgi maza, kā izrādījās, ar tām tika veiktas tikai 2 RCT, kurās bija tikai aptuveni 1000 pacientu, un novērošanas periods bija ļoti īss.

Jāņem vērā, ka ne visu RCT mērķis ir identificēt visas zāļu blakusparādības (lai gan visas blakusparādības RCT ir stingri reģistrētas saskaņā ar GCP noteikumiem). Ir arī pretēji piemēri, kad RCT kopā ar primāro efektivitātes galapunktu ietver tā sauktos drošības galapunktus. Piemēri ir lielie RCT, kas veikti ar jaunākiem perorāliem antikoagulantiem.

Lielākā daļa uz pierādījumiem balstītas medicīnas ekspertu uzskata, ka zālēm specifiskās nevēlamās blakusparādības (AE) var noteikt tikai RCT, ja šādu pētījumu protokolos ir noteikts šāds mērķis. Tas izskaidrojams ar to, ka tikai RCT ir iespējams ar augstu noteiktības pakāpi spriest par saistību starp identificēto AE un lietotajām zālēm. Piemērs ir tie paši pētījumi ar jauniem perorāliem antikoagulantiem.

Nevar nepieminēt vēl vienu būtisku faktoru, kas jāņem vērā, izvērtējot RCT rezultātus un to praktisko nozīmi: dažādiem RCT ir ļoti atšķirīga kvalitāte. Tas attiecas uz iekļauto pacientu skaita izvēles pareizību, primārā un sekundārā mērķa noteikšanu, pētījuma vispārējo protokolu, salīdzināmās zāles izvēli utt. Tāpēc dažādu RCT pierādījuma vērtība var ievērojami atšķirties. bieži vien acīmredzamas konkrēta RCT metodoloģiskas kļūdas noved pie tā, ka pētnieku izdarītie secinājumi kļūst nepārliecinoši.

Tabulā. 1. tabulā parādītas galvenās atšķirības starp RCT un novērojumu pētījumiem saistībā ar iespēju novērtēt zāļu efektivitāti.

Vai vienmēr ir nepieciešami randomizēti kontrolēti pētījumi, lai pierādītu zāļu efektivitāti?

Neskatoties uz acīmredzamo, ka RCT ir uz pierādījumiem balstītas medicīnas "zelta standarts", ne vienmēr ir nepieciešams pierādīt zāļu iedarbību.

1. tabula. Randomizētu kontrolētu pētījumu un novērojumu pētījumu salīdzinājums, lai novērtētu zāļu iedarbību

Parametrs Randomizēti klīniskie pētījumi Novērošanas pētījumi

Protokola stingrība Eksperimentālā pētījuma veids. Randomizācija, kā likums, ļauj samazināt traucējošo faktoru ietekmi un izolēt intervences (zāļu) ietekmi.

Izlases reprezentativitāte Iekļautie pacienti ne vienmēr ir raksturīgi ikdienas klīniskajai praksei, bet tas ir atkarīgs no iekļaušanas/izslēgšanas kritēriju stingrības.Paraugs parasti ir daudz reprezentatīvāks, taču tas ir atkarīgs no pacientu grupas izvēles. Reģistru izmantošana palielina izlases reprezentativitāti

Ārstēšanas ievērošanas kontrole Augsta. Iespējams izmantot tiešās metodes Zema, ja netiek izmantotas papildu metodes (aptauja)

Ilgstošas ​​ārstēšanas rezultātu novērtējums Ierobežo RCT ilgums, parasti ārstēšanas ilgums ir mazāks nekā novērošanas pētījumos.Novērošanas ilgums principā nav nekādā veidā ierobežots. Nepieciešama nodiluma kontrole (ne vienmēr viegli īstenojama)

Blakusparādību novērtējums ir daudz precīzāks, pateicoties rūpīgākai pacientu uzraudzībai un spējai izveidot attiecības ar pētāmajām zālēm. Ne vienmēr ļauj atklāt retas blakusparādības un blakusparādības, kas izpaužas ilgstošas ​​ārstēšanas gadījumā. Dažreiz ļauj atklāt blakusparādības, kas nav novērotas RCT (ilgākas novērošanas un lielāka pacientu skaita dēļ ar blakusslimībām)

Novērtējums zāļu mijiedarbība Ne vienmēr iespējams stingru vienlaicīgas terapijas kritēriju dēļ Nodrošina plašu iespēju pētīt, bet ne vienmēr ir viegli noteikt cēloņsakarību

Īstenošanas sarežģītība Augstas ieviešanas izmaksas. Nepieciešama ilgstoša sagatavošanās. Salīdzinoši lēti. Ļauj ātri iegūt rezultātus.

Zāļu iedarbības izvērtējums dažādās apakšgrupās Iespējams, ja iepriekš plānots Iespējams, bet rezultāti var būt nederīgi traucējošu faktoru ietekmes dēļ

tie tiks izpildīti. Pirmkārt, tas attiecas uz zālēm, ko lieto plaši izplatītu slimību ārstēšanai, kurām ir ātra un izteikta iedarbība. Mūsdienu medicīna zina vairākas zāles, ar kurām nekad nav veiktas RCT, bet par kuru efektivitāti neviens nešaubās (tās pieder pie I ieteikumu klases). Viens piemērs ir antibiotika penicilīns, kura lietošana 40. gadu sākumā. ļāva vairāk nekā 2 reizes samazināt ārkārtīgi augsto mirstību lobarpneimonijas gadījumā. Kardioloģijas jomā šādu piemēru praktiski nav, viens no retajiem piemēriem šajā jomā ir defibrilācijas metode, kuras efektivitātes apliecināšanai jautājums par RCT nepieciešamību nekad nav bijis izvirzīts. Profilaksei lietotās zāles (gan primārās, gan sekundārās) sirds un asinsvadu slimības, nepieciešama ilgstoša lietošana, to iedarbība nav tik acīmredzama un ne vienmēr viennozīmīga visiem pacientiem. To efektivitāti var pierādīt, tikai salīdzinot blakusparādību iespējamības galvenajā un kontroles grupā, kurām ir nepieciešamas RCT. Piemērs ir pētījums par perorāliem antikoagulantiem insulta profilaksē pacientiem ar priekškambaru mirdzēšanu.

Ir pieļaujamas situācijas, kad RCT veikšana principā nav iespējama dažādu iemeslu dēļ (2. tabula), šādos gadījumos nav citas izejas, kā atsaukties uz lielu reģistru datiem un mēģināt izvērtēt zāļu reālo iedarbīgumu (t.sk. salīdzinošā efektivitāte) ar viņu palīdzību. Šādas pieejas piemērs ir mēģinājums novērtēt mūsdienu loma beta blokatori koronāro artēriju slimības ārstēšanā, īpaši pacientiem, kuri pārcietuši akūtu miokarda infarktu. Šīs pieejas aktualitāti nosaka fakts, ka galvenie pētījumi, kas veikti ar beta blokatoriem, tika veikti diezgan sen, kad vēl nebija AKE inhibitoru, statīnu, trombolīzes un invazīvas revaskularizācijas metodes. Rodas dabisks jautājums, vai beta blokatori mūsdienu apstākļos ietekmē slimības iznākumu tāpat kā pirms 30-40 gadiem veiktās RCT. No zinātniskā viedokļa šo jautājumu varētu atrisināt tikai ar jauna RCT palīdzību, taču tas nav iespējams, galvenokārt ētisku apsvērumu dēļ.

Novērošanas pētījumu veikšanas metodikas pilnveidošana

Mūsdienu novērojumu pētījumi, pirmkārt, reģistri cenšas tos pilnībā izmantot pozitīvas īpašības, Pirmkārt,

iespēja iekļaut milzīgu, reālai klīniskai praksei atbilstošu, praktiski neierobežotu pacientu skaitu un gandrīz tikpat neierobežotu viņu novērošanas periodu. Tomēr neviens no tiem neatbrīvo novērošanas pētījumus par to galveno trūkumu - tā saukto novirzes faktoru klātbūtni. Pēdējā laikā ir parādījušās vairākas metodes (loģistiskā regresija, skala, lai izlīdzinātu noslieci uz ārstēšanu, tā sauktā "tieksmes punktu saskaņošanas" metode, lai identificētu pacientus, kuriem ir vienādas indikācijas noteiktu zāļu izrakstīšanai). Tas ļauj novērošanas pētījumos iekļauto pacientu grupās izveidot grupas, kas neatšķiras pēc bāzes rādītājiem, bet atšķiras atkarībā no tā, vai pētniekus interesējošās zāles bija vai netika parakstītas. Šādu metožu izmantošana ļauj veikt tā saukto "pseidorandomizāciju" un it kā atdarināt RCT. Tas pat lika dažiem pētniekiem secināt, ka šāda veida novērojumu pētījumi varētu aizstāt RCT vai vismaz samazināt to lomu uz pierādījumiem balstītā medicīnā.

Tomēr, papildus zināmai tehniskai nepilnībai, visām šīm metodēm ir viens ļoti būtisks ierobežojums: nekad nav pārliecības, ka tās varētu ņemt vērā visus slimības iznākumu ietekmējošos faktorus, un attiecīgi tas neļauj mums secināt, ka sasniegtais rezultāts iegūts interesējošās zāles iedarbības dēļ.zāles.

Vai novērošanas pētījumos var risināt jautājumus, kas nav atrisināti randomizētos kontrolētos pētījumos?

Labs piemērs šādam jautājuma formulējumam mūsdienu kardioloģijā ir diskusijas par to, kurš no trim jaunajiem perorālajiem antikoagulantiem, kas parādījušies pēdējā laikā - dabigatrāns, rivaroksabāns vai apiksabāns (nesen tiem tika pievienots ceturtais medikaments edoksabāns) ir plašāks. efektīvāka un drošāka. Katra no šīm zālēm ir pētīta lielā RCT, salīdzinot ar standarta antikoagulantu varfarīnu. Katra no šīm zālēm uzrādīja pozitīvu ietekmi uz primārā mērķa kritērija iespējamību, kas bija gandrīz vienāda visos šajos RCT. Tomēr RCT nav veikti tieši jaunu perorālo antikoagulantu salīdzinājumi (maz ticams, ka šādi pētījumi jebkad tiks veikti tikai ētisku iemeslu dēļ). Tāpēc būtībā nav iespējams atbildēt uz jautājumu, kurš no 3 jaunajiem perorālajiem antikoagulantiem ir efektīvāks un drošāks no uz pierādījumiem balstītas medicīnas viedokļa.

Tiek mēģināts to izdarīt, izmantojot novērošanas pētījumus, galvenokārt lielos reģistros. Piemēram, vienā no šādiem pētījumiem teikts, ka dabigatrāns un apiksabāns ir visefektīvākie, lai samazinātu nāves un asiņošanas risku salīdzinājumā ar varfarīnu. No mūsu viedokļa šādi mēģinājumi acīmredzami ir lemti neveiksmei, jo nav iespējams pilnībā ņemt vērā visus tā sauktos iejaukšanās faktorus (1. tabula). Vienkāršāk sakot, mēs varam teikt, ka reālajā klīniskajā praksē katram ārstam ir savas preferences, izvēloties katru no šīm zālēm (visgrūtāk jāņem vērā faktors), to izrakstīšanas režīms saskaņā ar oficiālās instrukcijas atšķiras (uzņemšanas biežums, ņemot vērā nieru darbības traucējumu pakāpi). Tāpēc novērošanas pētījumā ir ārkārtīgi grūti iegūt pilnīgi salīdzināmas pacientu grupas (pat izmantojot īpašas statistikas pieejas), kas atšķiras tikai ar to, kurš no jaunajiem perorālajiem antikoagulantiem tika nozīmēts. Attiecīgi šo zāļu salīdzinājums attiecībā uz to ietekmi uz slimības ilgtermiņa rezultātiem novērošanas pētījumā nekad nebūs pilnīgi pareizs. Starp citu, šādu pētījumu autori, kā likums, skaidri fiksē šos faktus, atzīstot šādu analīžu ierobežojumus.

Kāda ir novērošanas pētījumu pašreizējā loma?

Pirmkārt, ir jāatbild uz jautājumu, vai visi novērojumu pētījumi atbilst noteiktiem kvalitātes standartiem (arī viņiem tas pastāv). Pirmkārt, mēs domājam šādos pētījumos iekļautās izlases reprezentativitāti. Reprezentatīvāko paraugu var nodrošināt mūsdienīgi reģistri, kuriem arī ir noteiktas prasības, taču to apraksts ir ārpus šīs publikācijas. Vienīgi atzīmējam, ka pēdējā laikā ir vērojama tendence izsaukt datubāzu reģistrus, kas arvien biežāk parādās dažādās medicīnas jomās. Šajā sakarā jāuzsver, ka reģistrs un datubāze nav viens un tas pats. Reģistrs tiek saprasts kā "organizēta sistēma, kas izmanto novērošanas pētījumu metodes, lai savāktu vienotus datus (klīniskos utt.), un kas kalpo iepriekš noteiktam zinātniskam, klīniskam vai organizatoriskim un metodoloģiskam mērķim". Tāpēc, plānojot, piemēram, reģistra ietvaros detalizētāk pētīt jebkuru medikamentu, viņi jau iepriekš (reālās klīniskās prakses ietvaros) plāno, lai nodrošinātu kontroli pār to klīnisko iedarbību, drošību un uzņemšanas ievērošanu (šajā gadījumā , ir iespējams izmantot

2. tabula. Situācijas, kad tiek veikts novērošanas pētījums, lai novērtētu zāļu iedarbību, ir iespējams/nepieciešams, ja nav randomizētu kontrolētu pētījumu

Situācijas piemērs Komentārs

Kad jaunradīts medikaments ir klīniski pieprasīts un tam ir izteikta, izteikta un ātra iedarbība.Penicilīna lietošana lobāras pneimonijas ārstēšanai. Atļauts samazināt mirstību 2 vai vairāk reizes. Turpmāka RCT veikšana šķita nepiemērota un neētiska. Lai novērtētu zāļu drošumu, bija nepieciešami novērošanas pētījumi

Kad RCT principā nav iespējamas Sirds un asinsvadu zāļu lietošana grūtniecēm Nepieciešamība pēc informācijas par efektivitāti un drošību ir ļoti liela. Efektivitāte un drošība jānovērtē novērošanas pētījumos (reģistros)

Kad iepriekšējo RCT rezultāti ir novecojuši Beta blokatoru lietošana pacientiem ar miokarda infarktu Miokarda infarkta pamata terapija 30 gadu laikā ir būtiski mainījusies AKE inhibitori, angioplastika). Jaunu RCT veikšana ar beta blokatoriem ir neētiska. Rezultāts: beta blokatoru darbības novērtējums mūsdienu apstākļos reģistros

Rodoties hipotēzei par jaunām indikācijām jau reģistrēta medikamenta un plaši lietota medikamenta lietošanai Ursodeoksiholskābes lietošana statīnu iedarbības pastiprināšanai Pētījumā RAKURS tika veikts novērtējums, izmantojot tieksmes punktu metodi. Rezultāts jāapstiprina ar RCT

īpašas veidlapas). Datu bāzes šādu iespēju nenodrošina, terapijas ievērošana tajās parasti tiek vērtēta pēc izrakstītām receptēm, šāda pieeja var radīt priekšstatu par ievērošanu, kas ir ļoti tālu no reālās.

Mūsdienu reģistru kā progresīvākā novērošanas pētījumu veida galvenie uzdevumi ir aplūkoti turpmāk. Pirmkārt, tā ir tipiska pacienta ar noteiktu slimību (vai to kombināciju) tā sauktā "portreta" iegūšana, t.i. galvenās pacienta īpašības, tostarp demogrāfiskās, sociālekonomiskās un klīniskās. Pacientu raksturojums dažādās valstīs un vienas valsts dažādos reģionos var ievērojami atšķirties. Salīdzinot konkrētā reģistrā iegūto pacienta “portretu” ar pacienta “portretu”, kurš piedalījies konkrētā RKT, varam secināt, kā reālie pacienti atbilst pacientiem, kuri piedalījušies konkrētajā RKT, un attiecīgi secināt, ka cik lielā mērā RCT rezultāti ir attiecināmi uz reģistrā iekļautajiem pacientiem. Piemēram, analizējot pieejamos Krievijas reģistrus, kuros bija iekļauti pacienti ar priekškambaru mirdzēšanu, tika secināts, ka vidēji Krievijas pacientiem ar priekškambaru mirdzēšanu slimības gaita ir smagāka nekā pacientiem, kas iekļauti pētījumos, kuros salīdzināja jaunus perorālos antikoagulantus un varfarīnu. Pacienti, kas tika iekļauti ROCKET-AF pētījumā, kurā varfarīns tika salīdzināts ar rivaroksabānu, pēc īpašībām bija vistuvākie Krievijas pacientiem.

Otrkārt, reģistri sniedz nenovērtējamu informāciju par ārstēšanas ievērošanu. Tas ir ka-

To nosaka gan ārstu ievērošana mūsdienu KG, gan pacientu ievērošana ārstu nozīmētajā ārstēšanā.

Treškārt, reģistri ļauj izsekot slimības iznākumiem un bezgalīgi ilgu laiku. Protams, ir iespējams novērtēt dažādu faktoru ietekmi uz slimības iznākumu, tostarp medikamentu, kā minēts iepriekš. Tomēr šāda analīze rada vairākas metodoloģiskas problēmas (bieži vien nepārvaramas), īpaši, ja tiek mēģināts novērtēt nevis vienas zāles lomu, bet gan salīdzināt vairākas zāles savā starpā.

Kā minēts iepriekš, dažās situācijās RCT nav iespējamas, šādos gadījumos ir jāizmanto reģistri, lai novērtētu zāļu efektivitāti. Labs šādas analīzes piemērs ir mēģinājums novērtēt beta blokatoru lomu koronāro artēriju slimības ārstēšanā pašreizējā vidē. Bangalore S. et al REACH reģistra ietvaros veica pseido-randomizāciju, modelēja randomizētu pētījumu un secināja, ka beta blokatoru loma mūsdienu apstākļos patiešām ir kļuvusi mazāk nozīmīga. Tomēr mēs atzīmējam, ka mūsdienu klīnisko vadlīniju autori nekādā veidā nereaģēja uz šīs (un vairāku līdzīgu) analīžu rezultātiem, neuzskatot tos par pietiekami pārliecinošiem, lai pārskatītu beta blokatoru lomu dažādas formas išēmiskā sirds slimība.

Ceturtkārt, reģistri sniedz iespēju veikt tā sauktos farmakoekonomiskos pētījumus. Līdzās elektroniskajai dokumentācijai reģistri kļūst par vienu no nozīmīgākajiem informācijas avotiem klīniskās un ekonomiskās veikšanai

zinātniskie pētījumi, kas ļauj ne tikai novērtēt atsevišķu iejaukšanos efektivitāti un drošību, bet arī aprēķināt to piemērošanas izmaksas. Acīmredzami, ka šādu aprēķinu veikšana ļauj izstrādāt racionālu pacientu vadīšanas taktiku, ņemot vērā veicamo izmeklējumu un ārstēšanas ekonomiskos aspektus.

Secinājums

Apkopojot, mēs atzīmējam, ka mūsdienu RCT ir mūsdienu uz pierādījumiem balstītas medicīnas pamats, šodien tiem nav alternatīvas zāļu iedarbības novērtēšanai. RCT trūkums par jebkuru jautājumu un to aizstāšana ar datiem no novērojumu pētījumiem krasi samazina pierādījumu pakāpi.

šī vai cita fakta nozīmīgums, kas klīniskajos rekomendācijās tiek atspoguļots zemāka līmeņa pierādījumu un ieteikumu klases veidā.

Novērošanas pētījumiem, ja tie tiek veikti saskaņā ar noteiktajiem noteikumiem, ir liela nozīme zāļu novērtēšanā, taču šī loma būtiski atšķiras no RCT lomas.

UDC 614 (072).

A.M. Raušanova

Nosaukta Kazahstānas Nacionālā medicīnas universitāte. S.D. Asfendijarova

Labi izstrādāta eksperimentāla pētījuma priekšnoteikums ir randomizācija. Burtiskais tulkojums no angļu valodas "random" nozīmē "izgatavots vai izvēlēts nejauši, nejauši, nejauši". Klīnisko pētījumu atsauces plāns ir randomizēts kontrolēts pētījums.

Atslēgvārdi: randomizētskontrolēta pētījumi, randomizācija, "zelta standarts".

Randomizēts kontrolēta pētījums- visprecīzākais veids, kā noteikt cēloņsakarības starp ārstēšanu un slimības iznākumu, kā arī noteikt ekonomiskā efektivitāteārstēšana. Saskaņā ar dažiem ziņojumiem šodien aptuveni 20% no pasaules vadošajos medicīnas žurnālos publicētajiem rakstiem satur randomizētu pētījumu rezultātus. Randomizācija tiek saprasta kā procedūra, kas nodrošina nejaušu pacientu sadali eksperimentālajā un kontroles grupās. Jāuzsver, ka randomizācija tiek veikta pēc pacienta iekļaušanas pētījumā saskaņā ar klīniskās izpētes protokolu. Speciālisti, kas nodarbojas ar šo problēmu, uzsver, ka nejauša jeb randomizēta atdalīšana nav sinonīms nejaušībai, kurā atdalīšanas process nav aprakstāms matemātiski. Randomizācija tiek uzskatīta par slikti organizētu, ja pacienti tiek sadalīti grupās pēc slimības vēstures, apdrošināšanas polises numura vai dzimšanas datuma. Vislabāk ir izmantot nejaušu skaitļu tabulu, aploksnes metodi vai centralizētu ārstēšanas iespēju sadali datorā. Diemžēl nejaušības procesa pieminēšana nenozīmē, ka tas tika veikts pareizi. Ļoti bieži rakstos nav norādīta randomizācijas metode, kas liek apšaubīt labu pētījuma noformējumu.

Daži pētnieki pirms izmēģinājuma sākšanas dod priekšroku pacientu iedalīšanai apakšgrupās ar vienādu prognozi un tikai pēc tam tos nejauši iedala katrā apakšgrupā (stratificēta randomizācija). Ne visi atzīst stratifikācijas randomizācijas pareizību.

Randomizētos kontrolētos pētījumos (RCT) dalībnieki tiek nejauši iedalīti grupās, izmantojot procesu, kas līdzīgs monētu mešanai. Daži pacienti ietilpst eksperimentālajā grupā (piemēram, ārstēšana), bet citi - kontroles grupā (piemēram, grupā, kas saņem placebo). Abas grupas tiek novērotas laika gaitā un analizētas, lai noteiktu pētījuma sākumā formulētos rezultātus (piemēram, letāls iznākums, miokarda infarkts, holesterīna koncentrācija serumā utt.). Tā kā vidēji grupas ir identiskas (izņemot sniegto iejaukšanos), teorētiski visām iznākumu izmaiņām vajadzētu būt pētāmās iejaukšanās dēļ. Tomēr praksē lietas nav tik gludas.

Pētījumi var būt viena centra vai daudzcentru. Vienā ārstniecības iestādē ir ļoti sarežģīti īsā laikā izveidot visiem prognostiskajiem rādītājiem viendabīgu izlasi (viens centrs), tāpēc bieži vien izmēģinājumos tiek iesaistītas vairākas institūcijas (daudzcentru pētījumi) medicīnas centri. Tomēr lieli daudzcentru klīniskie pētījumi ir nepieciešami šādās situācijās:

1. Ja ārstēšanas ieguvums ir neliels vai to ir grūti atšķirt no slimības attīstības spontānām dabiskām izmaiņām.
2. Kad farmakoterapijai pakļautās pacientu grupas ir neviendabīgas un tikai salīdzinoši nelielai daļai no tām, farmakoterapija būs efektīva.

Randomizēti izmēģinājumi var būt atklāti vai akli (maskēti). Randomizēts pētījums tiek uzskatīts par atklātu, ja gan pacients, gan ārsts uzreiz pēc randomizācijas uzzina, kāda veida ārstēšana tiks izmantota šim pacientam. Aklajā pētījumā pacients netiek informēts par izmantoto ārstēšanas veidu, un šis brīdis ar pacientu tiek apspriests iepriekš, saņemot informētu piekrišanu pētījumam. Ārsts zinās, kādu ārstēšanas iespēju pacients saņems pēc randomizācijas procedūras. Dubultaklajā pētījumā ne ārsts, ne pacients nezina, kāda iejaukšanās tiek izmantota konkrētam pacientam. Trīskāršā pētījumā pacients, ārsts un pētnieks (statistiķis), kas apstrādā pētījuma rezultātus, neapzinās iejaukšanās veidu.

Eksperti, kas nodarbojas ar randomizētiem pētījumiem, atzīmē viņu grūtības. Viens no nopietnas problēmas- pacientu atlases sarežģītība (parasti pētījumos, lai cik lieli tie būtu, var iekļaut tikai 4-8% pacientu no visas populācijas ar šo slimību). Tas noved pie rezultātu vispārināmības samazināšanās attiecībā uz populāciju, t.i. pētījumā pierādītos rezultātus var attiecināt tikai uz pacientiem, kas pēc īpašībām ir identiski randomizētos pētījumos iekļautajiem pacientiem. Tāpēc vienas klīniskās prakses rezultātus ne vienmēr var ieteikt izmantošanai citos apstākļos, ja tos nepārbauda jauns izmēģinājuma pētījums. Jāatzīmē, ka pats randomizēto pētījumu princips neizslēdz kļūdainu rezultātu iespējamību analīzē un statistisko manipulāciju iespējamību.

Vairāku randomizētu pētījumu rezultātus par konkrētu jautājumu var apkopot. Vairāku vienas un tās pašas iejaukšanās klīnisko pētījumu apvienoto rezultātu kvantitatīvo analīzi sauc par metaanalīzi. Palielinot izlases lielumu, metaanalīze nodrošina lielāku statistisko jaudu nekā jebkurš atsevišķs izmēģinājums. Tomēr ir svarīgi atcerēties, ka nepareizi veikta metaanalīze var būt maldinoša, jo dažādos pētījumos pacientu grupas un ārstēšanas nosacījumi nav salīdzināmi.

RCT ir "zelta standarts" medicīniskajos pētījumos. Tomēr šis noteikums attiecas tikai uz noteiktiem klīnisku jautājumu veidiem. Parasti visi šie jautājumi attiecas uz intervencēm, parasti terapeitiskām vai preventīvie pasākumi. Tomēr jāatceras, ka pat tad, kad medicīniskās iejaukšanās(un jo īpaši, ja tie netiek veikti) RCT ir vairāki svarīgi trūkumi.

RCT veikšana ir dārga un laikietilpīga, tāpēc praksē:
daudzi pētījumi vai nu netiek veikti vispār, vai tiek veikti pārāk mazai pacientu grupai vai pārāk īsu laika periodu;
lielāko daļu testu apmaksā lielie pētniecības institūti, universitātes, valdība vai farmācijas uzņēmumi, kas galu galā diktēt pētījuma virzienu;
klīnisko iznākumu vietā bieži izmanto aizstājējus galapunktus (netiešie novērtēšanas mēri).

Slēptas sistemātiskas kļūdas, kas rodas RCT veikšanas laikā, var rasties šādu iemeslu dēļ:
nepilnīga randomizācija
visu pētījumam piemēroto pacientu randomizācijas trūkums (pētnieks pētījumā iekļauj tikai tos pacientus, kuri, viņaprāt, labi reaģēs uz šo iejaukšanos);
izmeklētāji (pret plānu) apzinās, kurā grupā atrodas konkrētais pacients (t.i. netiek veikta apžilbināšana).

Skaidrs viena mainīgā lieluma novērtējums (piemēram, zāļu iedarbība pret placebo) precīzi noteiktā pacientu grupā (piemēram, sievietes menopauzes vecumā no 50 līdz 60 gadiem)
Perspektīvais dizains (t.i., dati tiek uzkrāti pēc tam, kad esat nolēmis veikt pētījumu)
Hipotētiski-deduktīva pieeja (t.i., mēģinājums falsificēt, nevis apstiprināt savu hipotēzi;)
Iespējamās kļūdu novēršana, salīdzinot divas citādi identiskas grupas
Iespējama turpmāka metaanalīze (apvienojot vairāku līdzīgu pētījumu kvantitatīvos rezultātus).

Rezumējot teikto, jāatzīmē, ka šobrīd par “zelta standartu” pasaules praksē tiek uzskatīti randomizēti kontrolēti (perspektīvie) pētījumi ar dubultaklo vai trīskāršu aklo kontroli. Šīs studijas pieder pie tā sauktajām I klases studijām. Šie izmēģinājumi un iegūtā metaanalīze ir jāizmanto medicīnas prakse kā visuzticamākās informācijas avotu.

Lai uz pierādījumiem balstītu pētījumu rezultātus varētu izmantot praksē, skaidri jāapraksta pacientu kategorijas, kuru ārstēšana ir pētīta. Lasītājiem tie jāsalīdzina ar pacientiem, kas viņiem jāārstē. Lai atrisinātu šo problēmu, ir obligāts detalizēts apraksts un stingra kritēriju ievērošana pacientu iekļaušanai pētījumā un izslēgšanai no tā. Vēlams, lai šie kritēriji tiktu novērtēti ar līdzekļiem, kas ir pieejami ikdienas praksē.

BIBLIOGRĀFIJA

1 Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Metaanalīze pret randomizētiem kontrolētiem pētījumiem intensīvās terapijas medicīnā// Intens. Care Med. – 2000. – sēj. 26. – 239.-241.lpp.

2 Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse B.J. un citi. Sākotnējais ziņojums: Enkainīda un flekainīda ietekme uz mirstību randomizētā nomākumā pēc miokarda infarkta // N. Engl. J. Med.– 1989.– Sēj. 321.– 406.-412.lpp.

3 Grafs Dž., Doigs G. S., Kuks D. Dž., Vinsents Dž. L., Sibalds V. Dž. Randomizēti, kontrolēti klīniskie pētījumi sepses gadījumā: vai laika gaitā ir uzlabojusies metodiskā kvalitāte? // Krit. Care Med.– 2002.–Sēj. 30, Nr.2.– P. 461-472.

4 Hīlijs D.P. Jaunas un topošās sepses terapijas // Ann. Pharmacother.– 2002.– Sēj. 36, Nr.4.– P. 648-654.

5 Hübert P.C., Cook D.J., Wells G., Marshall J. Randomizētu klīnisko pētījumu dizains kritiski slimiem pacientiem // Chest.– 2002.– Vol. 121.– P. 1290-1300.

6 Kanji S., Devlin J.W., Piekos K.A., Racine E. Recombinant human activated protein C, drotrekogīns alfa (aktivizēts): A novel therapy for smagu sepse // Farmakoterapija.–2001.– Vol. 21, Nr.11.– P. 1389-1402.

7 Samorodskaya I.V. Klīniskie pētījumi: kontrolēti un randomizēti // Zinātnes un tehnoloģiju ziņas. Ser. Zāles. Izdevums. Reanimācija. Intensīva terapija. Anestezioloģija.– 2002.– Nr.2.– 19.-22.lpp.

8 Stupakovs I.N., Samorodskaja I.V. Randomizēti izmēģinājumi - problēmas un perspektīvas // Bull. NTSSSH. A.N. Bakuleva RAMS.- 2001.- 2.sējums, Nr.5.-S.12-15.

9 Boļakina G.K., Zaks I.O. Randomizētu pētījumu piemēri intensīvajā terapijā (pamatojoties uz žurnāla "Critical Care Medicine" materiāliem // Zinātnes un tehnoloģiju ziņas. Ser. Medicīna. Izdevums. Reanimācija. Intensīvā aprūpe. Anestezioloģija. - 2002. - Nr. 2. - 22-28 lpp.

A.M.Raušanova

RKZ — medicīnisks zertteuler kezinde "altyn standarts"

Tү iņ: Zhosparlangan eksperimentālās sertteu domāšanas diagrammas ol randomizācijas zhүrgizu. Agylshyn tilinen "random" sozbe-soz audarylymy ol "Istelgen nemese tauekeldep saylauly, kezdeysok, retsiz" degen magynana bіldіredi. Klīniskie zertteu standarta modeļi randomizēti bakylanbaly zertteu.

Tү pakaļļi noө zder: randomizācija bakylanbaly zertteu, randomizācija, "Altyn standarts".

A.M. Raušanova

RCT - "zelta standarts" medicīniskajos pētījumos.

Kopsavilkums: Labi izstrādāta eksperimentālā pētījuma obligāts nosacījums ir nodrošināt randomizāciju. Angļu valodas "random" burtiskais tulkojums nozīmē "izgatavots vai izvēlēts nejauši, gadījuma rakstura, nekārtīgs". Klīnisko pētījumu atsauces plāns ir randomizēts kontrolēts pētījums.

atslēgvārdi: randomizēts kontrolēts pētījums, randomizācija, "zelta standarts".

Randomizācija ir galvenais medicīnas datu analīzes jēdziens.

Termins "randomizācija" neattiecas uz paraugu, bet gan uz veidu, kā tas tika ģenerēts.

Sakot, ka noteikta lieluma grupa ir vienkārša nejauša izlase no lielākas grupas, mēs domājam, ka visi iespējamie šāda lieluma paraugi tiek ņemti ar vienādu varbūtību.

Sakot, ka apstrāde objektiem tiek piešķirta nejauši, mēs domājam, ka iespējamība piešķirt katram apstrādes veidam ir vienāda visiem objektiem.

Uz randomizācijas nepieciešamību pirmais norādīja R. Fišers.

Randomizācijai ir trīs mērķi:

garantē, ka mūsu izvēles neietekmēs grupu veidošanos ar dažādi veidi apstrāde

novērš briesmas, kas saistītas ar izvēli, pamatojoties uz personīgiem spriedumiem

visbeidzot, ar nejaušu (randomizētu) ārstēšanas sadalījumu, vissmagākais kritiķis nevarēs teikt, ka pacientu grupas tika ārstētas atšķirīgi mūsu vēlmju dēļ.

Randomizācija klīniskajos pētījumos

Pieņemsim, ka zāles ir jāpārbauda klīniskajos pētījumos, lai noteiktu tās efektivitāti.

Šim nolūkam, piemēram, 50 pacientiem tiek nozīmētas zāles, bet vēl 50 pacientiem tiek nozīmētas neitrālas zāles (“fiktīvais”),

Tālāk pieņemsim, ka pacienti tiek uzņemti pētījumos sērijveidā, noteiktā laika periodā, nevis vienlaikus.

Apskatīsim divas randomizācijas metodes.

Pirmajā metodē ir jāizvēlas 50 dažādi skaitļi no 1 līdz 100, aktīvās zāles jāparaksta tiem no 100 pacientiem, kuru skaitļi ietilpst šajā komplektā. Pārējie 50 pacienti saņems neitrālas zāles.

Šai metodei ir divi trūkumi. Pirmkārt, ja pētījums bija jāpārtrauc priekšlaicīgi, tad kopējais pacientu skaits, kas lieto aktīvās zāles, ar lielu varbūtību nebūs vienāds ar neitrālas zāles lietojošo pacientu skaitu.

Tikmēr statistiskās salīdzināšanas metodes zaudē jutīgumu, ja izlases lielumi atšķiras.

Otrkārt, ja vienā brīdī reģistrēto pacientu klīniskais stāvoklis atšķiras no citā brīdī reģistrēto pacientu klīniskā stāvokļa vai ja zāļu lietošanas shēmas mainās, neskatoties uz randomizāciju, abas grupas var atšķirties pēc pacienta veida vai saskaņā ar lietošanas noteikumiem. medikamenti (skatīt).

Otrajai iespējamajai randomizācijas metodei nav pirmo trūkumu.

Šī metode neatkarīgi randomizē pacientus, kas uzņemti īsos laika intervālos, secīgi ārstēšanas grupās.

Pieņemsim, ka katru mēnesi izmēģinājumā piedalās desmit pacienti.

Ir saprātīgi pēc nejaušības principa piecus pacientus iedalīt vienu ārstēšanas veidu un vēl piecus pacientus citu, atkārtojot izlases veida piešķiršanu katru mēnesi, kad tiek saņemtas jaunas pacientu partijas.

Šīs procedūras ieviešanu var veikt, piemēram, izmantojot ģenerētu nejaušo skaitļu tabulu STATISTIKA.

Pārlūkosim pa desmit cipariem no 0 līdz 9, jo izvēle tiek veikta no 10 pacientiem. Desmito pacientu apzīmējam ar nulli.

Ja sāksim no piektās kolonnas, tad pirmie pieci dažādi skaitļi būs 2, 5, 4, 8, 6. Tātad no desmit pacientiem otrajam, piektajam, ceturtajam, astotajam un sestajam pacientam tiks piešķirts aktīvās zāles. , bet pārējais - neitrālās zāles.

Turpinot aplūkot tabulu, redzēsim, ka no nākamajiem desmit pacientiem pirmais, trešais, piektais, astotais un desmitais lietos aktīvās zāles, bet pārējie – neitrālos. Izmantojot kolonnas pirmos ciparus, varat turpināt pārlūkot šīs kolonnas otros ciparus.

Katrai nākamajai pacientu grupai jāiegūst jauns nejaušu skaitļu kopums, lai izvairītos no novirzēm, kas var parādīties pacientu veida slēptās periodiskuma dēļ vai tāpēc, ka klīnikas personālam drīz būs skaidrs zāļu veids (tā nevajadzētu jābūt zināmam personālam, kas saskaras ar pacientiem).

Šīs metodes īpašs gadījums ir testēšana uz pacientu pāriem, kad viens no diviem pacientiem saņem aktīvās zāles, bet otrs - neitrālas zāles.

Šajā gadījumā randomizāciju ir ļoti viegli veikt.

Pirmkārt, kaut kādā veidā, piemēram, uzvārdu alfabētiskā secībā viens no diviem pacientiem tiek izcelts kā pirmais.

Šī izvēle ir jāizdara pirms nejaušināšanas. Pēc tam, sākot no jebkuras ērtas vietas, nejaušo skaitļu tabulā tiek meklēti viencipara skaitļi.

Ja skaitlis ir nepāra - 1, 3, 5, 7 vai 9, tad pirmais pacients lieto aktīvo, bet otrais - neitrālu medikamentu. Ja skaitlis ir pāra - 0, 2, 4, b vai 8, otrajam pacientam tiek nozīmētas aktīvās zāles.