Видове клинични изпитвания на лекарства. Рандомизация в клинични проучвания Рандомизирани проучвания в медицината

), ще разгледаме такива важни процедури за организиране и провеждане на клинични изпитвания като рандомизация и откриване на код.

Терминът " рандомизация"идва от английски. думите произволно (направено или избрано на случаен принцип, произволно) и, в контекста на клиничните изследвания, обозначава произволния характер на процеса на присвояване на субекти към основната(ите) и контролната(ите) групи. Използването на процедура за рандомизиране осигурява по-надеждна статистическа основа за количествено определяне на разликите между изследваното(ите) лекарство(а) и контролите и насърчава по-равномерно разпределение на прогностичните фактори (известни и неизвестни). В комбинация с процедурата за заслепяване, рандомизацията минимизира отклонението (неслучайно, еднопосочно отклонение на резултатите от изследването от истинските стойности), свързано с разпределението на субектите в групи за лечение (защото гарантира невъзможността за пристрастно разпределение). Следователно, рандомизираните проучвания се считат за по-базирани на доказателства и информативни от тези без процедура за рандомизиране, а рандомизираните двойно-слепи контролирани проучвания са златният стандарт на доказателствата (клас I). Процедурата за рандомизиране във всяко конкретно клинично проучване е предварително фиксирана от протокола, трябва да се спазва стриктно и всички отклонения от нея трябва да бъдат включени в доклада за изследването (като фактори, влияещи на крайното заключение).

Основните отговорности на отговорния изследовател и упълномощените съизследователи, свързани с рандомизацията, са посочени в съответната клауза на ICH GCP:

4.7. Изследователят трябва да се придържа към методологията за рандомизиране по време на изследването, ако има такава, и да гарантира, че откриването на код става само в съответствие с протокола. Ако изследването е заслепено, изследователят трябва незабавно да запише и обясни на спонсора всяко преждевременно разкриване на изследваното(ите) лекарство(а) (напр. случайно разкриване или разкриване поради сериозно нежелано събитие).

Основната цел на въвеждането на тези изисквания (както и самата рандомизация) е борбата със системните грешки на ниво изследовател. Очевидно процедурата за рандомизиране, описана в протокола, трябва да се спазва стриктно, както всички други процедури. Тъй като резултатите от цялото проучване могат да бъдат поставени под въпрос, ако процедурата за рандомизиране бъде нарушена в едно клинично място, е трудно да се надцени значението на спазването на предписаните инструкции за всеки отделен изследовател. Както знаете, всички действия в хода на клиничното изпитване трябва да бъдат внимателно документирани. Преждевременното разкриване на код за рандомизация в сляпо проучване (тоест получаване на информация за това какъв вид лечение получава даден субект) е събитие, което засяга събирането и оценката на данните, така че изследователят трябва незабавно да уведоми спонсора (или неговия представители), му предоставят изчерпателни обяснения и след това следват дадените инструкции. Ако е възникнало нарушение на кода поради неспазване на договорените процедури от един от съизследователите, отговорният изследовател трябва да проведе допълнително обучение на персонала (и да документира този факт в досието на проучването), за да предотврати повторение на подобна ситуация.

Въпрос отговор
Какви са видовете рандомизация? Какви са техните предимства и недостатъци?

Разпределете фиксирана рандомизация(прости, блокови и стратифицирани), динамично разпределение(метод на "асиметрична монета" и адаптивна рандомизация). При фиксирана рандомизация пациентът се причислява към една или друга група въз основа на произволни числа, получени от специални таблици или генерирани с помощта на компютърна програма. простРандомизацията предполага равновероятно разпределение на субектите в групи. Така че, ако има две групи - основна и контролна, тоест вероятността за попадане в групата за лечение е равна на вероятността за попадане в контролната група и е равна на 50%. В този случай на определен етап от изследването може да се появи значителна разлика в броя на групите, дисбаланс на групите по възраст, пол, тежест на заболяването и други признаци. Метод блокиране на рандомизацияспомага за постигане на по-голям баланс между групите по отношение на броя на субектите във всеки момент от изследването – последователността на рандомизация в този случай се формира от блокове с определена дължина, в рамките на които се извършва произволно разпределение.

Примерзавършената последователност на рандомизиране за блокова рандомизация на 16 субекта (размерът на блока е фиксиран) е показана на фигурата. "A" означава разпределение към група A, "B" - към група B, дължина на блока 4, вероятността за разпространение към една или друга група в съответствие с протокола е 50%. В този пример първият рандомизиран пациент ще бъде причислен към група А, вторият и третият към група В и така нататък до 16 пациенти, които попадат в група А. Изследователят няма достъп до последователността на рандомизация и не знае в коя група ще попадне всеки следващ предмет.

Въпреки това, с блокова рандомизация, изследователят може да предвиди към коя група ще бъде присвоен следващият субект (ако размерът на блока е известен, предишните разпределения в блока и една от двете групи в блока е с пълен персонал) - напр. , очевидно е, че пациентите 7 и 8 от фигурата ще бъдат разпределени в група А, ако е известно, че дължината на блока е 4, а пациентите 5 и 6 са причислени към група В. За да избегнете тази възможност, можете да използвате произволна дефиницияразмер на блока (с помощта на генератор на произволни числа) или да не разкрива информация за размера на блока, ако е фиксиран.

ВАЖНО!

Въпреки че протоколът на клиничното изпитване описва принципа на рандомизацията, вероятността от попадане в една или друга група, техническия метод, използван за прилагане на процедурата, протоколът не трябва да съдържа конкретни подробности, които позволяват на изследователя да предвиди резултата от рандомизацията за конкретен обект (например дължина на блока при рандомизация на блок). Това изискване се съдържа в документ ICH E9.

В стратифицирана (слоеста) рандомизациявсеки един или повече (обикновено не повече от два) важни признака се вземат предвид, които могат значително да повлияят на резултатите от лечението и следователно трябва да бъдат равномерно разпределени между групите. Такива характеристики могат да бъдат пол, възраст, основна диагноза, основното лекарство на основната (неизследователска) терапия, тежестта на състоянието при постъпване и др. Това се прави така, че отделните проби (лечебни групи), образувани по този начин, да са представителни за население(от всички субекти, включени в клиничното проучване) относно основните прогнозни фактори, с други думи, че всяка терапевтична група трябва да бъде възможно най-близка по състав с общата популация от субекти това учение.

Метод "асиметрична монета"ще позволи да се постигне по-голям баланс между групите по всеки един показател чрез динамична промяна на вероятността за включване на субекти в една или друга група, в зависимост от текущия баланс на групите по даден показател. По този начин, за да се постигне текущия баланс на групите по отношение на броя на субектите, се използва следният алгоритъм: когато субектът е включен в изследването, вероятността той да бъде причислен към група с по-малък брой участници ще бъде повече от 50% (като правило се използва вероятност от 66,6%) и ако броят на групите в даден етап е равен, тогава вероятността за разпределение в една от двете групи за следващия предмет е 50%.

Методи адаптивна рандомизацияизползван в адаптивния дизайн на клиничните изпитвания, при който разпределението на субектите в групи се извършва по такъв начин, че до края на изследването най-голям брой субекти са получили най-ефективното (или най-безопасното) лекарство или доза от изследвано лекарство.

В такива случаи вероятността за разпределяне на пациенти в една или друга група за лечение се променя динамично въз основа на резултатите от междинните анализи на данните. Има много методи на рандомизиране, адаптивно към отговора – например методът Randomized-Play-the-Winner, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.

Предимството на печелившия метод е, че повече пациенти ще бъдат назначени повече ефективно лечение. Недостатъците на този метод включват трудността при изчисляване на размера на извадката; необходимостта от определяне на резултатите за всеки предишен предмет, преди следващият предмет да бъде включен в изследването; периодично или непрекъснато разкриване на данни в заслепени клинични проучвания. За борба с тези недостатъци се използва автоматизация на процеса на разпределяне на пациенти в групи чрез разработване софтуери поетапни изследвания.

Когато се използва модел, пристрастен към ползата като адаптивен метод за рандомизация, вероятността пациентът да бъде причислен към една или друга група се изчислява въз основа на честотата на положителен отговор на всяка от опциите за лечение и дела на субектите, които вече са причислени към тази група. .

В случай на адаптивна рандомизация с използване на модела с максимална полезност, следващият пациент винаги се причислява към групата, в която се наблюдава по-висока ефективност на лечението (или се предполага, въз основа на модела).

Съществуват обаче определени трудности и особености при прилагането на методите за адаптивна рандомизация. При слепия дизайн е необходимо например да се осигури периодично или непрекъснато разкриване на данни (често участващи в това отделна група„незаслепени“ статистици); скоростта на анализа на данните зависи от скоростта на тяхното пристигане, така че следващият пациент може да бъде рандомизиран, преди да се вземе предвид реакцията на предишния субект и т.н.

Въпрос отговор
Кои са основните практически начиниприлагане на рандомизация в клинични проучвания?

Рандомизацията може да се извърши директно на клиничното място или централно. В първия случай често се използва методът на плика. В този случай спонсорът (отделът по статистика или изпълнителят, отговорен за процедурата по рандомизиране) предоставя на изследователя серия от номерирани и запечатани пликове, всеки от които съдържа едно от сравняваните лечения. Когато пациентът е включен в изследването, изследователят, съгласно протокола, определя един от тези пликове на пациента и, без да го отваря (в случай на двойно-сляп дизайн), разпределя изследваното лекарство, съответстващо на номера на плика. В случай на спешна нужда (например животозастрашаваща сериозна страничен ефект) изследователят има възможност да отпечата съответния плик и да разбере кое лекарство е получил субектът.

ВАЖНО!

В случай на случайно или умишлено разкриване на кода за рандомизация, изследователят трябва незабавно да информира спонсора за това, да посочи писмено същността и причината за такова решение/инцидент.

Като предимство на метода на обвивката трябва да се отбележи относителната автономност на изследователя при рандомизирането на пациента, което изключва зависимостта от техническото състояние на комуникационните линии. Същата автономност обаче е и недостатък - броят на потенциалните рандомизирани субекти е ограничен от броя на наличните пликове, изследователят трябва да гарантира, че пликовете са сигурно съхранявани, за да предотврати достъпа на неупълномощени лица до тях, спонсорът трябва редовно да наблюдава съхранението режим и състояние на пликовете.

Напоследък централизираното рандомизиране по някакъв метод стана широко разпространено. В този случай, за да разпредели субекта към която и да е група за лечение, изследователят предоставя (по телефон, факс или чрез интернет) идентифицираща и значима информация за него (обикновено инициалите и възрастта/годината на раждане се отнасят за идентифицираща информация; значима информация зависи от приложената стратификация - например основна диагноза или тежестта на състоянието по подходяща скала) към отдела, отговорен за процедурата по рандомизиране. В отговор изследователят получава съобщение за групата за лечение или номера на опаковката на лекарството (двойно-сляпо проучване) за този пациент, за да се избегнат грешки, устната информация се дублира по факс или електронна поща. Ако се изисква разкриване на кода, изследователят подава искане до отдела за рандомизация в съответствие с инструкциите, получени преди началото на изследването. Често за осъществяване на централизирано рандомизиране се използват напълно автоматизирани телефонни комуникационни системи – Interactive Voice Response System (IVRS) или Интернет комуникации – Interactive Web Response System (IWRS). Предимствата на централизираните методи за рандомизация включват по-висока защита срещу неоторизиран достъп, бързо получаване на информация за нови пациенти в базата данни на проучването, условно неограничен брой потенциални рандомизирани пациенти в изследователския център и по-рационализирана процедура за отваряне на код. Недостатъкът е зависимостта от техническото състояние на комуникациите и оборудването.

ВАЖНО!

Обикновено, когато се използват системи IVRS и IWRS, на всеки оторизиран член на изследователския екип се присвоява уникален код за достъп до системата. Този код трябва да се пази в тайна и да не се споделя с вашите колеги. Ако вашият колега от изследователския екип е забравил плика си вкъщи и моли за помощ, можете сами да направите рандомизацията, но никога не му давайте своя код за достъп. Това е важно за правилното документиране и, ако е необходимо, за възпроизвеждане на процедурите по-късно (одитна пътека).

Въпрос отговор
Какви са видовете заслепяване на рандомизирано проучване?

Отворено рандомизирано проучване – и пациентът, и лекарят веднага след рандомизацията научават кой тип лечение ще се използва. Този тип изследване обикновено се използва в случаите, когато е много трудно или етично непрактично да се създаде пълна имитация на изследваната интервенция (например сравнение консервативно лечениемозъчен оток с хирургична декомпресия).

Единично сляпо рандомизирано проучване – пациентът не е информиран за вида на използваното лечение и този момент се договаря предварително с пациента при получаване на информирано съгласие за изследването. Лекарят ще знае коя опция за лечение ще получи пациентът след процедурата за рандомизиране.

Двойно-сляпо, рандомизирано проучване - нито клиницистът, нито пациентът знаят коя интервенция ще бъде използвана. В случаите, когато изпитваното лекарство трябва да бъде подготвено за ex tempore приложение на клиничната площадка (например, разредено с малко физиологичен разтвор), поне един човек от екипа за изследване (пряко участващ в приготвянето на разтвора) ще знае точно какво пациентът получава. По правило в такива случаи в клиничния обект се делегират два независими монитора на клинични изпитвания, единият от които проверява документацията само на „заслепени” изследователи, а вторият – само на „неслепени”. Изключително важно е да се разбере, че секретността на разпределението на пациентите в групите за лечение е от съществено значение за безпристрастната оценка както на самия пациент, така и на „ослепения“ изследовател, който го наблюдава за резултатите от лечението, следователно „незаслепения“ персонал трябва да бъде подложен на никакви обстоятелства не споделят информацията си със собствените си колеги.

Тройно-сляпо, рандомизирано проучване – нито пациентът, нито лекарят, нито статистикът, обработващ резултатите от изследването, знаят за вида на интервенцията във всяка от сравняваните групи. В ключови проучвания често се създава независим комитет за преглед на данни, който да извършва междинни анализи на ефикасността и безопасността, докато базата данни бъде завършена и затворена. Разбира се, важно е членовете на комисията да получат вече дешифрирани данни, тоест да знаят какво лечение е получил всеки от пациентите. В случай на тройно-сляпо изследване се използва отделен независим "неслепен" статистик или група статистици за докладване на комисията. н

Александър Александрук, Павел Бабич

Разпределете фиксирана рандомизация(прости, блокови и стратифицирани), динамично разпределение(метод на "асиметрична монета" и адаптивна рандомизация). При фиксирана рандомизация пациентът се причислява към една или друга група въз основа на произволни числа, получени от специални таблици или генерирани с помощта на компютърна програма. простРандомизацията предполага равновероятно разпределение на субектите в групи. Така че, ако има две групи - основна и контролна, тоест вероятността за попадане в групата за лечение е равна на вероятността за попадане в контролната група и е равна на 50%. В този случай на определен етап от изследването може да се появи значителна разлика в броя на групите, дисбаланс на групите по възраст, пол, тежест на заболяването и други признаци. Метод блокиране на рандомизацияспомага за постигане на по-голям баланс между групите по отношение на броя на субектите във всеки момент от изследването – рандомизационната последователност в този случай се формира от блокове с определена дължина, в рамките на които се извършва произволно разпределение.

картина. Пример за последователност за рандомизиране за блокова рандомизация.

Пример за завършена последователност за рандомизиране за блокова рандомизация на 16 субекта (размерът на блока е фиксиран) е показан на фигурата. “A” означава разпределение към група A, “B” - към група B, дължина на блока 4, вероятността за разпространение към една или друга група в съответствие с протокола е 50%. В този пример първият рандомизиран пациент ще бъде причислен към група А, вторият и третият към група В и така нататък до 16 пациенти, които попадат в група А. Изследователят няма достъп до последователността на рандомизация и не знае в коя група ще попадне всеки следващ предмет.

Въпреки това, с блокова рандомизация, изследователят може да предвиди към коя група ще бъде присвоен следващият субект (ако размерът на блока е известен, предишните разпределения в блока и една от двете групи в блока е с пълен персонал) - напр. , очевидно е, че пациенти 7 и 8 от фигурата ще бъдат разпределени в група A, ако е известно, че дължината на блока е 4, а пациентите 5 и 6 са причислени към група B. За да избегнете тази възможност, можете да използвате произволен размер на блока определяне (с помощта на генератор на произволни числа) или да не се разкрива информация за размера на блока, ако е фиксиран.

Въпреки че протоколът на клиничното изпитване описва принципа на рандомизацията, вероятността от попадане в една или друга група, техническия метод, използван за прилагане на процедурата, протоколът не трябва да съдържа конкретни подробности, които позволяват на изследователя да предвиди резултата от рандомизацията за конкретен обект (например дължина на блока при рандомизация на блок). Това изискване се съдържа в документ ICH E9.

В стратифицирана (слоеста) рандомизациявсеки един или повече (обикновено не повече от два) важни признака се вземат предвид, които могат значително да повлияят на резултатите от лечението и следователно трябва да бъдат равномерно разпределени между групите. Такива характеристики могат да бъдат пол, възраст, основна диагноза, основното лекарство на основната (неизследователска) терапия, тежестта на състоянието при постъпване и др. Това се прави така, че така формираните отделни проби (лечебни групи) да са представителни за общата популация (всички субекти, включени в клиничното изследване) по отношение на основните прогностични фактори, с други думи, така че всяка лечебна група да е като колкото е възможно по състав до общата изследвана популация в това проучване.

Метод "асиметрична монета"ще позволи да се постигне по-голям баланс между групите по всеки един показател чрез динамична промяна на вероятността за включване на субекти в една или друга група, в зависимост от текущия баланс на групите по даден показател. По този начин, за да се постигне текущия баланс на групите по отношение на броя на субектите, се използва следният алгоритъм: когато субектът е включен в изследването, вероятността той да бъде причислен към група с по-малък брой участници ще бъде повече от 50% (като правило се използва вероятност от 66,6%) и ако броят на групите в даден етап е равен, тогава вероятността за разпределение в една от двете групи за следващия предмет е 50%.

Методи адаптивна рандомизацияизползван при адаптивния дизайн на клиничните изпитвания, при който разпределението на субектите в групи се извършва по такъв начин, че до края на изследването най-голям брой субекти са получили най-ефективното (или най-безопасното) лекарство или доза от изследвано лекарство.

В такива случаи вероятността за разпределяне на пациенти в една или друга група за лечение се променя динамично въз основа на резултатите от междинните анализи на данните. Има много методи на рандомизиране, адаптивно към отговора – например методът Randomized-Play-the-Winner, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.

Предимството на играта на победител е, че повече пациенти ще получат по-ефективно лечение. Недостатъците на този метод включват трудността при изчисляване на размера на извадката; необходимостта от определяне на резултатите за всеки предишен предмет, преди следващият предмет да бъде включен в изследването; периодично или непрекъснато разкриване на данни в заслепени клинични проучвания. За борба с тези недостатъци се използва автоматизиране на процеса на разпределяне на пациенти в групи чрез разработване на софтуер и поетапно изследване.

Когато се използва модел, пристрастен към ползата като адаптивен метод за рандомизация, вероятността пациентът да бъде причислен към една или друга група се изчислява въз основа на честотата на положителен отговор на всяка от опциите за лечение и дела на субектите, които вече са причислени към тази група. .

В случай на адаптивна рандомизация с използване на модела с максимална полезност, следващият пациент винаги се причислява към групата, в която се наблюдава по-висока ефективност на лечението (или се предполага, въз основа на модела).

Съществуват обаче определени трудности и особености при прилагането на методите за адаптивна рандомизация. Сляпото проектиране изисква например периодично или непрекъснато разкриване на данни (често за това се включва отделна група от „незаслепени“ статистици); скоростта на анализа на данните зависи от скоростта на тяхното пристигане, така че следващият пациент може да бъде рандомизиран, преди да се вземе предвид реакцията на предишния субект и т.н.

СТРАНИЦИ НА НАЦИОНАЛНОТО ДРУЖЕСТВО ЗА ДОКАЗАТЕЛНА ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Рандомизирани клинични изпитвания и наблюдателни проучвания: корелация в йерархията на доказателствата за ефективността на лекарствата

Сергей Юриевич Марцевич*, Наталия Петровна Кутишенко

Държавен изследователски център за превантивна медицина Русия, 101990, Москва, Петроверигски пер., 10, корпус 3

Статията сравнява ролята на рандомизираните контролирани проучвания (RCT) и обсервационните проучвания при оценката на ефикасността и безопасността на лекарствата в областта на кардиологията. Прави се недвусмислено заключение, че RCT са в основата на съвременната медицина, основана на доказателства, и че няма алтернатива за тях. Обсервационните проучвания, проведени съгласно съвременните насоки, могат да предоставят информация за ефикасността на лекарството само при липса на RCT данни.

Ключови думи: рандомизирани контролирани проучвания, обсервационни изследвания, сравнение на информационното съдържание при оценка на лекарствената ефективност.

За цитиране: Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Рандомизирани клинични изпитвания и наблюдателни проучвания: корелация в йерархията на доказателствата за ефективността на лекарствата. Рационална фармакотерапия в кардиологията 201 6;1 2(5):567-573. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Рандомизирани клинични изпитвания и наблюдателни проучвания: съотношението в йерархията на доказателствата за ефикасността на лекарствата

Сергей Ю. Марцевич*, Наталия П. Кутишенко

Държавен изследователски център по превантивна медицина. Петроверигски пер. 10-3, Москва, 1 01 990, Русия

В статията се сравнява ролята на рандомизираните контролирани проучвания (RCT) и обсервационните проучвания при оценката на ефикасността и безопасността на кардиологичните лекарства. Направен е ясният извод, че RCT са в основата на съвременната медицина, основана на доказателства, и че те нямат алтернатива. Обсервационните изследвания, проведени в съответствие със съвременните правила, могат да бъдат източник на информация за ефикасността на лекарствата само при липса на данни от RCT.

Ключови думи: рандомизирани контролирани проучвания, обсервационни проучвания, сравнение на информативността при оценка на лекарствената ефикасност.

За цитиране: Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Рандомизирани клинични проучвания и обсервационни проучвания: съотношението в йерархията на доказателствата за ефикасността на лекарствата. Рационална фармакотерапия в кардиологията 201 6; 12(5):567-573. (На руски). DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Въведение

Необходимостта да се докаже положителния ефект на лекарството или лечението по отношение на изхода от определено заболяване, както и безопасността на използването на това лекарство или лечение, е в основата на съвременната медицина. Това обаче не винаги е било така. Дълго време основният метод за доказване в медицината беше така нареченият клиничен опит. Това отчасти се дължи на факта, че много от използваните лекарства (например нитроглицерин) имат бърз и очевиден ефект, който практикуващият може лесно да проследи в ежедневната практика.

Обобщаването на клиничния опит, особено ако е направено от хора с авторитет в медицината, често е невярно.

Получено: 21.1 0.201 6 Прието: 24.1 0.201 6

живее в основата на задължителните методи на лечение. Така, например, само преди 70 години класиците на руската терапия написаха за лечението на инфаркт на миокарда: „Пълната почивка и почивка на легло трябва да се извършват стриктно и продължително. При изразена тежка картина на заболяването пациентът трябва да лежи 2-3 месеца. Опитът показва, че такава продължителна почивка намалява смъртността от инфаркт на миокарда.... Обърнете внимание, че авторите, които твърдят, че има такъв благоприятен ефект на почивката върху изхода на заболяването, не се позовават на никакви проучвания, които са доказали ефективността на такава терапия.

Осъзнаването на факта, че съвременните сърдечно-съдови (и не само сърдечно-съдови) заболявания протичат дълго време, преминавайки през определени етапи на развитие в продължение на много години, доведе до разбирането, че лекарствата, които се използват дълго време, са необходими за лечение на такива заболявания .

нито едното. За да се оцени ефектът на тези лекарства, стана необходимо да се докаже техния ефект върху резултатите от заболяването. Очевидно клиничният опит за тази цел беше абсолютно неприложим. Имаше нужда от обобщаване на клиничния опит, обработка на натрупаните данни и др.

наблюдателни изследвания

Клиничният опит е заменен от така наречените наблюдателни изследвания. Основната им характеристика е липсата на активна контролирана намеса от страна на лекаря. Основните видове обсервационни изследвания: кохортни проучвания, проучвания случай-контрол, изследвания на напречни сечения. Описанието на характеристиките на всеки от тези видове изследвания е извън обхвата на тази публикация. Обсервационните изследвания са изиграли роля в изследването на лекарствата, но тази роля е била много ограничена. Въпреки факта, че наблюдателните проучвания са много добри при проследяване на резултатите от заболяването, те не винаги дават отговор на въпроса кои фактори са повлияли на този резултат. Приписването на положителен ефект върху изхода на заболяването на всяко лекарство, което е активно предписано в такива проучвания, често води до погрешни заключения, тъй като толкова много фактори са влияли върху изхода на заболяването и изолират сред тях ефекта на определена лекарствен продуктне винаги е било възможно.

Класически пример е използването на антиаритмични лекарства за лечение на остър миокарден инфаркт. Доста дълъг опит от назначаването им ги убеди в способността им да премахват аритмиите. Въпреки това, последвалото контролирано проучване CAST, потвърждаващо антиаритмичния ефект на тези лекарства, напълно опроверга възможността за техния положителен ефект върху резултатите от заболяването. Освен това пациентите, които са получавали антиаритмични лекарства, са починали значително по-често от пациентите, които не са ги получавали. Резултатите от това проучване напълно промениха клиничната практика.

Рандомизирани контролирани проучвания – основата на основаната на доказателства медицина

Осъзнаването на ограниченията на оценката на действието на лекарството в обсервационни изследвания доведе до разбирането, че е необходимо да се въведе принципът на експерименталните изследвания в медицинската клинична наука, естествено, без да се нарушават интересите на пациента. Резултатът е появата на така наречените рандомизирани контролирани проучвания (RCT). Сега има продължителен дебат за

кой и кога проведе първото RCT в медицината. Друг факт е по-важен: въвеждането на RCTs беше първата стъпка в трансформацията на клиничната медицина от изкуство в наука и създаде отделна наука, която получи вече добре познатото име „Медицина, базирана на доказателства“.

Описанието на основните принципи за провеждане на RCT също не е целта на тази статия, ние отбелязваме само основната им характеристика: рандомизацията ви позволява да получите две (или повече) групи пациенти, които са идентични по отношение на основните клинични характеристики, различаващи се само във факта на приемане на изследваното лекарство. Съвременната медицина, основана на доказателства, счита RCTs за най-високото ниво на доказателства. Вече беше казано, че RCT могат да опровергаят много от привидно очевидните принципи на лечение. Скорошен пример за такова RCT е наскоро приключилото изпитване NORSTENT, което не успя да демонстрира никаква полза от стентовете, отделящи лекарството, спрямо конвенционалните стентове по отношение на дългосрочната прогноза. коронарна болестсърца, въпреки че преди това предимствата на съвременните стентове се смятаха за неоспорими.

Характерните особености на RCT, отбелязани по-горе, доведоха до факта, че в момента, когато се въвеждат нови лекарства в клиничната практика, се взема решение за тяхната клинична регистрация и правила за предписване, на първо място, резултатите от RCT, извършени с тези лекарства, се приемат като основа.

В съвременните клинични насоки в продължение на много години се използва така наречената рейтингова система, която позволява на всяко клинично решение да се присвои клас от препоръки с определено ниво на доказателство (доказателство). RCT в тази система заемат най-високите нива - A или B, в зависимост от броя на проведените RCT и достоверността на получените в тях данни. От друга страна, на наблюдателните изследвания и преди всичко на регистрите се отрежда по-скромна роля . Трябва да се отбележи, че регистрите в тази рейтингова система не се появиха веднага, а резултатите, получени в тях, бяха класифицирани като ниско ниво на доказателство - ниво C. За разлика от европейската и националната рейтингова система, преди няколко години, при създаването на препоръките на ACC / ANA (Американски колеж по кардиология / Американска сърдечна асоциация) започнаха да използват по-високо ниво на детайлност на системата от доказателства, докато състоянието на регистрите, добре изпълнени и анализирани с помощта на съвременни статистически методи и подходи, се повиши до ниво B (B-NR, NR - нерандомизирани, нерандомизирани проучвания).

Разбира се, RCT не са лишени от определени недостатъци или ограничения, основното от които е високата селективност на пациентите, избрани за участие.

стия в тях. Освен това RCT имат сравнително кратък период на проследяване, който мнозина смятат за недостатъчен за пълно идентифициране както на положителните, така и на отрицателните свойства на лекарството. Веднага трябва да се отбележи, че повечето от ограниченията на RCT, цитирани по-долу в статията, са характерни не толкова за RCT като такива, а за отделните RCT и до голяма степен зависят от целта, поставена в RCT, неговия протокол, критериите за включване на пациенти и методи за оценка на основните и странични ефектиизследвани лекарства. Поради наличието на такива ограничения напоследък се наблюдава тенденция да се противопоставят RCTs на някои видове обсервационни изследвания, които според някои автори са лишени от редица недостатъци на RCTs.

Както вече беше отбелязано, основното ограничение на RCT е селективността на пациентите, включени в тях. Някои автори твърдят, че такъв строг подбор на пациенти в RCT води до факта, че те включват "рафинирани" пациенти, с които лекарят рядко се среща в реалната практика. Трябва да се отбележи, че този недостатък е относителен. Разбира се, разширяването на критериите за изключване от RCTs прави резултатите по-предвидими и по-добре интерпретирани и тази техника, за съжаление, се използва все по-често през последните години. Въпреки това, много големи RCT (например проучването ISIS-4, което включва повече от 58 000 пациенти със съмнение за остър миокарден инфаркт) имаха малко критерии за изключване и следователно техните резултати са приложими за много по-широка популация от пациенти, отколкото резултатите от тези RCTs, където критериите за изключване са многобройни. Основното нещо, което трябва да запомните, е един от основните принципи на медицината, основана на доказателства: резултатите от конкретно RCT са приложими само за същите пациенти, които са участвали в него. Голяма грешка е да се обобщят резултатите от RCT за по-широка популация пациенти (т.е. за пациенти, които не са включени в това RCT).

Друг недостатък на RCT е ограниченият период на проследяване. Всъщност продължителността на някои RCT е кратка. Например, в проучването MERIT-HF, което изследва ефекта на бета-блокерите върху резултатите от тежка сърдечна недостатъчност, периодът на проследяване е 1 година. Този подход често е мотивиран от желанието бързо да се получи резултат за определено лекарство. Въпреки това, има RCT, при които периодът на наблюдение на пациентите е много по-дълъг. Пример е проучването ATLAS, което включва приблизително същите пациенти като в проучването MERIT-HF, но периодът на проследяване вече е 39-58 месеца.

Смята се също, че RCTs не разкриват напълно странични ефектилекарства и някои

страничните ефекти могат да бъдат открити само по време на постмаркетингово проучване на лекарството. Това мнение обаче е погрешно. Като пример често се цитира лекарство като церивастатин (от групата на статините). Безопасността на церивастатин в RCT не се различава от безопасността на други лекарства от тази група, но при широко разпространена клинична употреба беше отбелязано, че при прием на церивастатин това потенциално се случва много по-често, отколкото при приемане на други статини. фатално усложнениекато рабдомиолиза. Въпреки това, доказателствената база за това лекарство беше изключително малка, както се оказа, с него бяха проведени само 2 RCT, които включваха само около 1000 пациенти, а периодът на проследяване беше много кратък.

Трябва да се отбележи, че не всички RCT имат за цел да идентифицират всички странични ефекти на лекарството (въпреки че всички странични ефекти в RCTs се записват стриктно в съответствие с правилата на GCP). Има и противоположни примери, когато RCT включват така наречените крайни точки за безопасност заедно с първичната крайна точка за ефикасност. Примери са големите RCT, които са проведени с по-нови перорални антикоагуланти.

Повечето експерти по медицина, основана на доказателства, смятат, че специфичните за лекарството нежелани събития (AEs) могат да бъдат открити само в RCT, при условие че протоколите на такива проучвания поставят такава цел. Това се обяснява с факта, че само в RCT е възможно да се прецени с висока степен на сигурност за връзката между идентифицираните AE и приеманото лекарство. Пример са същите проучвания с нови перорални антикоагуланти.

Невъзможно е да не споменем друг важен фактор, който трябва да се вземе предвид при оценката на резултатите от RCT и тяхното практическо значение: различните RCT имат много различно качество. Това се отнася до правилността на избора на броя на включените пациенти, определянето на първични и вторични крайни точки, общия протокол на изследването, избора на лекарство за сравнение и т.н. Следователно доказателствената стойност на различните RCT може да варира значително, често очевидните методологични грешки на конкретно RCT водят до факта, че заключенията, направени от изследователите, стават неубедителни.

В табл. Таблица 1 показва основните разлики между RCT и наблюдателните проучвания по отношение на възможността за оценка на ефективността на лекарството.

Винаги ли са необходими рандомизирани контролирани проучвания, за да се докаже ефективността на дадено лекарство?

Въпреки очевидността, че RCTs са „златният стандарт“ на основаната на доказателства медицина, далеч не винаги е необходимо да се доказва ефектът на лекарството.

Таблица 1. Сравнение на рандомизирани контролирани проучвания и наблюдателни проучвания за оценка на ефекта на лекарствата

Параметър Рандомизирани клинични изпитвания Обсервационни проучвания

Строгост на протокола Вид експериментално изследване. Рандомизацията, като правило, позволява минимизиране на влиянието на объркващи фактори и изолиране на ефекта от интервенцията (лекарството)

Представителност на извадката Включените пациенти не винаги са типични за рутинната клинична практика, но това зависи от строгостта на критериите за включване/изключване.Пробата обикновено е много по-представителна, но това зависи от избора на кохорта пациенти. Използването на регистри повишава представителността на извадката

Контрол на придържането към лечението Висок. Възможност за използване на директни методи Ниска, ако не се използват допълнителни методи (въпросници)

Оценка на резултатите от продължително лечение Ограничена от продължителността на RCTs, като правило, продължителността на лечението е по-малка, отколкото при обсервационни проучвания Продължителността на наблюдението по принцип не е ограничена по никакъв начин. Изисква се контрол на износването (не винаги е лесен за прилагане)

Оценката на страничните ефекти е много по-точна поради по-внимателното наблюдение на пациентите и възможността за установяване на връзка с изследваното лекарство. Не винаги позволява откриване на редки странични ефекти и нежелани реакции, които се проявяват при продължително лечение Понякога позволява откриване на нежелани реакции, които не са се появили в RCTs (поради по-дълго проследяване и по-голям брой пациенти с коморбидни патологии)

Оценка лекарствени взаимодействияНе винаги е възможно поради строги критерии за съпътстваща терапия Предоставя широка възможност за изследване, но не винаги е лесно да се установят причинно-следствени връзки

Сложност на изпълнението Висока цена на изпълнение. Изисква продължителна подготовка. Сравнително евтин. Позволява бързо постигане на резултати.

Оценка на ефекта на лекарството в различни подгрупи Възможно, ако е планирано предварително Възможно, но резултатите могат да бъдат невалидни поради влиянието на объркващи фактори

те ще бъдат изпълнени. На първо място, това се отнася за лекарства, използвани за лечение на широко разпространени заболявания, които имат бърз и отчетлив ефект. Съвременната медицина е запозната с редица лекарства, с които никога не са провеждани RCT, но в ефективността на които никой не се съмнява (те принадлежат към класа на препоръките I). Един пример е антибиотикът пеницилин, употребата на който в началото на 40-те години. позволява да се намали изключително високата смъртност при лобарна пневмония с повече от 2 пъти. В областта на кардиологията подобни примери на практика липсват, един от малкото примери в тази област е методът на дефибрилация, за доказване на ефективността на който никога не е поставян въпросът за необходимостта от RCT. Лекарства, използвани за профилактика (както първични, така и вторични) сърдечно-съдови заболявания, изискват продължителна употреба, ефектът им не е толкова очевиден и не винаги е еднозначен при всички пациенти. Тяхната ефективност може да се докаже само чрез сравняване на вероятностите от нежелани събития в основната и контролната групи, за които са необходими RCT. Пример е изследването на перорални антикоагуланти за превенция на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене.

Приемливи са ситуации, когато провеждането на RCT по принцип е невъзможно поради различни причини (Таблица 2), в такива случаи няма друг изход освен да се обърнете към данните от големи регистри и да се опитате да оцените реалната ефикасност на лекарството (включително сравнителна ефикасност) с тяхна помощ. Пример за такъв подход е опитът за оценка съвременна ролябета-блокери при лечението на коронарна артериална болест, особено при пациенти, претърпели остър миокарден инфаркт. Уместността на този подход е продиктувана от факта, че основните проучвания, проведени с бета-блокери, са проведени доста отдавна, когато не е имало АСЕ инхибитори, не са били използвани статини, тромболиза и инвазивни методи за реваскуларизация. Възниква естествен въпрос дали бета-блокерите в съвременните условия влияят върху изхода от заболяването по същия начин, както в RCTs, проведени преди 30-40 години. От научна гледна точка този проблем би могъл да бъде разрешен само с помощта на ново RCT, но това е невъзможно, преди всичко по етични причини.

Усъвършенстване на методиката за провеждане на наблюдателни изследвания

Съвременните наблюдателни изследвания, преди всичко, регистрите се опитват да ги използват пълноценно положителни свойства, преди всичко,

възможността за включване на огромен, съответстващ на реалната клинична практика, практически неограничен брой пациенти и почти също толкова неограничен период на тяхното наблюдение. Нито едното, обаче, не елиминира наблюдателните изследвания от основния им недостатък - наличието на така наречените фактори на отклонение. Напоследък се появиха редица методи (логистична регресия, скала за изравняване на предразположеността към лечение, т. нар. метод „съгласуване на склонността” за идентифициране на пациенти, които имат същите индикации за предписване на определено лекарство). Това позволява в рамките на кохортите пациенти, включени в обсервационни проучвания, да се формират групи, които не се различават по изходни показатели, но се различават по това дали лекарството, представляващо интерес за изследователите, е било предписано или не. Използването на такива методи прави възможно извършването на така наречената "псевдорандомизация" и сякаш имитира RCTs. Това дори накара някои изследователи да заключат, че тези видове обсервационни изследвания могат да заменят RCT или поне да намалят ролята им в медицината, основана на доказателства.

Въпреки това, в допълнение към известно техническо несъвършенство, всички тези методи имат едно много съществено ограничение: никога няма сигурност, че биха могли да вземат предвид всички фактори, влияещи върху изхода на заболяването, и съответно това не ни позволява да заключават, че постигнатият резултат е получен благодарение на действието на интересуващото ни лекарство.

Могат ли въпроси, неразрешени в рандомизирани контролирани проучвания, да бъдат разгледани в обсервационни проучвания?

Добър пример за такава формулировка на въпроса в съвременната кардиология е дебатът за това кой от трите нови перорални антикоагуланта, които се появиха наскоро - дабигатран, ривароксабан или апиксабан (наскоро към тях беше добавено четвърто лекарство, едоксабан) е повече ефективен и по-безопасен. Всяко от тези лекарства е проучено в голямо RCT в сравнение със стандартния антикоагулант варфарин. Всяко от тези лекарства показва положителен ефект върху вероятността от първичната крайна точка, която е почти еднаква във всички тези RCTs. Въпреки това, директни сравнения между новите перорални антикоагуланти не са провеждани в RCTs (едва ли такива проучвания някога ще бъдат направени по чисто етични причини). Следователно е принципно невъзможно да се отговори на въпроса кой от 3-те нови перорални антикоагуланта е по-ефективен и безопасен от гледна точка на медицината, основана на доказателства.

Правят се опити за това чрез обсервационни изследвания, главно на големи регистри. Например, едно такова проучване твърди, че дабигатран и апиксабан са най-ефективни за намаляване на риска от смърт и кървене в сравнение с варфарин. От наша гледна точка подобни опити очевидно са обречени на неуспех поради невъзможността да се отчетат изцяло всички т. нар. интервениращи фактори (Таблица 1). С по-прости думи можем да кажем, че в реалната клинична практика всеки лекар има свои собствени предпочитания при избора на всяко от тези лекарства (най-трудният фактор за вземане под внимание), режима на тяхното предписване според официални инструкцииварира (честота на приема, като се вземе предвид степента на нарушена бъбречна функция). Поради това в едно обсервационно проучване е изключително трудно да се получат напълно сравними групи пациенти (дори при използване на специални статистически подходи), които се различават само по това кой от новите перорални антикоагуланти е предписан. Съответно, сравнението на тези лекарства по отношение на техния ефект върху дългосрочните резултати от заболяването в наблюдателно проучване никога няма да бъде напълно правилно. Между другото, авторите на подобни изследвания, като правило, ясно записват тези факти, признавайки ограниченията на подобни анализи.

Каква е настоящата роля на наблюдателните изследвания?

На първо място е необходимо да се отговори на въпроса дали всички наблюдателни изследвания отговарят на определени стандарти за качество (съществува и за тях). На първо място имаме предвид представителността на извадката, включена в подобни изследвания. Най-представителната извадка може да бъде предоставена от съвременните регистри, които също имат определени изисквания, но тяхното описание е извън обхвата на настоящата публикация. Отбелязваме само, че напоследък се наблюдава тенденция да се наричат ​​регистри на бази данни, които все по-често се появяват в различни области на медицината. В тази връзка трябва да се подчертае, че регистър и база данни не са едно и също нещо. Регистърът се разбира като „организирана система, която използва методи за наблюдение на изследване за събиране на еднакви данни (клинични и т.н.) и която служи на предварително определена научна, клинична или организационна и методологична цел“. Ето защо, когато планират, например, да проучат по-подробно някое лекарство в регистъра, те планират предварително (в рамките на реалната клинична практика), за да осигурят контрол върху неговия клиничен ефект, безопасност и спазване на неговия прием (за това , възможно е да се използва

Таблица 2: Ситуации при провеждане на наблюдателно проучване за оценка на ефекта на лекарството е възможно/необходимо при липса на рандомизирани контролирани проучвания

Пример за ситуация Коментар

Когато новосъздадено лекарство е клинично търсено и има изразен, отчетлив и бърз ефект.Употребата на пеницилин за лечение на лобарна пневмония. Разрешено да намали смъртността 2 или повече пъти Провеждането на последващо RCT изглеждаше неподходящо и неетично. Необходими са наблюдателни проучвания за оценка на безопасността на лекарството

Когато RCT по принцип не са възможни. Употреба на сърдечносъдови лекарства при бременни. Необходимостта от информация за ефикасността и безопасността е много голяма. Ефикасността и безопасността трябва да бъдат оценени в обсервационни проучвания (регистри)

Когато резултатите от предишни RCTs са остарели. Използването на бета-блокери при пациенти с миокарден инфаркт Основната терапия за миокарден инфаркт се е променила значително за 30 години АСЕ инхибитори, ангиопластика). Провеждането на нови RCT с бета-блокери е неетично. Резултат: оценка на действието на бета-блокерите в съвременни условия в регистрите

Когато възникне хипотеза за нови индикации за употреба на вече регистрирано лекарство и широко използвано лекарство. Използването на урсодезоксихолова киселина за засилване на ефекта на статините В проучването RAKURS е направена оценка с помощта на метода за оценка на склонността. Резултатът трябва да бъде потвърден с RCT

специални формуляри). Базите данни не предоставят такава възможност, придържането към терапията в тях обикновено се оценява по писмени предписания, подобен подход може да създаде картина на придържане, която е много далеч от реалната.

Основните задачи на съвременните регистри като най-напреднала форма на наблюдателно изследване се виждат в следното. Първо, това е получаване на така наречения „портрет“ на типичен пациент с определено заболяване (или комбинация от тях), т.е. основните характеристики на пациента, включително демографски, социално-икономически и клинични. Характеристиките на пациентите в различни страни и различни региони на една и съща страна могат да се различават значително. Сравнявайки „портрета“ на пациент, получен в конкретен регистър, с „портрета“ на пациент, който е участвал в определено RCT, можем да заключим доколко реалните пациенти съответстват на пациентите, които са участвали в конкретно RCT, и съответно да заключим, че до каква степен резултатите от RCT са приложими за пациенти, включени в регистъра. Например, след анализ на наличните руски регистри, включващи пациенти с предсърдно мъждене, беше заключено, че средно руските пациенти с предсърдно мъждене имат по-тежък ход на заболяването, отколкото пациентите, включени в проучвания, сравняващи нови перорални антикоагуланти и варфарин. Пациентите, включени в проучването ROCKET-AF, където варфаринът беше сравнен с ривароксабан, бяха най-близки по характеристики до руските пациенти.

Второ, регистрите предоставят безценна информация относно придържането към лечението. Това е ка-

Определя се както от придържането на лекарите към спазването на съвременните CG, така и от придържането на пациентите към лечението, предписано от лекарите.

На трето място, регистрите дават възможност за проследяване на резултатите от заболяването и то за неопределено дълго време. Естествено е възможно да се оцени влиянието на различни фактори върху изхода на заболяването, включително лекарства, както беше обсъдено по-горе. Такъв анализ обаче поражда редица методологични проблеми (често непреодолими), особено когато се правят опити да се оцени не ролята на някое едно лекарство, а да се сравнят няколко лекарства едно с друго.

Както беше обсъдено по-рано, в някои ситуации RCT не са възможни, в такива случаи трябва да се използват регистри за оценка на ефективността на лекарството. Добър пример за такъв анализ е опит да се оцени ролята на бета-блокерите за лечение на коронарна артериална болест в сегашните условия. Бангалор С. и др. в рамките на регистъра на REACH проведоха псевдо-рандомизация, моделираха рандомизирано проучване и стигнаха до заключението, че ролята на бета-блокерите в съвременните условия наистина е станала по-малко значима. Отбелязваме обаче, че авторите на съвременните клинични насоки не реагираха по никакъв начин на резултатите от този (и няколко подобни) анализи, без да ги смятат за достатъчно убедителни, за да преразгледат ролята на бета-блокерите в различни формиисхемична болест на сърцето.

Четвърто, регистрите предоставят възможност за провеждане на така наречените фармакоикономически проучвания. Наред с електронната документация, регистрите се превръщат в един от най-важните източници на информация за извършване на клинико-икономически дейности

научни изследвания, които позволяват не само да се оцени ефективността и безопасността на определени интервенции, но и да се изчислят разходите за тяхното прилагане. Очевидно е, че извършването на такива изчисления дава възможност да се разработят рационални тактики за управление на пациентите, като се вземат предвид икономическите аспекти на провежданото изследване и лечение.

Заключение

Обобщавайки, отбелязваме, че съвременните RCT са в основата на съвременната медицина, основана на доказателства, днес те нямат алтернатива по отношение на оценката на ефекта на лекарството. Липсата на RCT по който и да е въпрос и тяхното заместване с данни от обсервационни проучвания драстично намалява степента на доказателства.

важността на този или онзи факт, който е отразен в клиничните препоръки под формата на по-ниско ниво на доказателства и клас от препоръки.

Обсервационните изследвания, когато се извършват съгласно установените правила, играят огромна роля в оценката на лекарството, но тази роля е коренно различна от ролята на RCT.

УДК 614 (072).

А.М. Раушанова

Казахски национален медицински университет на име. С. Д. Асфендиярова

Предпоставка за добре проектирано експериментално изследване е рандомизацията. Буквалният превод от английски "random" означава "направен или избран на случаен принцип, произволен, случаен". Референтният дизайн за клинични изпитвания е рандомизирано контролирано проучване.

Ключови думи: рандомизираниконтролиран изследване, рандомизация, "златен стандарт".

Рандомизирано контролиран проучване- най-точният начин за идентифициране на причинно-следствени връзки между лечението и резултата от заболяването, както и определяне икономическа ефективностлечение. Според някои доклади днес около 20% от статиите, публикувани във водещите световни медицински списания, съдържат резултатите от рандомизирани проучвания. Под рандомизация се разбира процедура, която осигурява случайно разпределение на пациентите в експериментална и контролна групи. Трябва да се подчертае, че рандомизацията се извършва след като пациентът бъде включен в проучването в съответствие с протокола на клиничното изпитване. Специалистите, занимаващи се с този проблем, подчертават, че произволното или рандомизирано разделяне не е синоним на случайно, при което процесът на разделяне не може да бъде описан математически. Рандомизацията се счита за лошо организирана, когато пациентите се разделят на групи по медицинска история, номер на застрахователна полица или дата на раждане. Най-добре е да използвате таблица с произволни числа, метода на плика или чрез централизирано компютърно разпределение на опциите за лечение. За съжаление, споменаването на процеса на рандомизация не означава, че е проведен правилно. Много често статиите не посочват метода на рандомизация, което поставя под въпрос добрия дизайн на изследването.

Някои изследователи предпочитат да разпределят пациентите в подгрупи със същата прогноза преди започване на изпитването и едва след това да ги рандомизират поотделно във всяка подгрупа (стратифицирана рандомизация). Правилността на рандомизацията на стратификацията не се признава от всички.

При рандомизирани контролирани проучвания (RCT) участниците се разпределят на случаен принцип в групи, използвайки процес, подобен на хвърлянето на монети. Някои пациенти попадат в експерименталната група (например лечение), а други - в контролната (например в групата, получаваща плацебо). И двете групи се проследяват във времето и се анализират за резултатите, формулирани в началото на изследването (напр. фатален изход, инфаркт на миокарда, концентрация на серумния холестерол и др.). Тъй като средно групите са идентични (с изключение на дадената интервенция), на теория всяка промяна в резултатите трябва да се дължи на изследваната интервенция. На практика обаче нещата не са толкова гладки.

Изследванията могат да бъдат едноцентрови или многоцентрови. В едно лечебно заведение е много трудно да се формира извадка, хомогенна по всички прогностични показатели (един център) за кратко време, поради което няколко институции често се включват в опити (многоцентрови изследвания) многоцентрови RCT, когато изследванията по един и същ протокол се изпълняват в няколко медицински центрове. Въпреки това са необходими големи многоцентрови клинични изпитвания в следните ситуации:

1. Когато ползата от лечението е малка или трудно се различава от спонтанната естествена променливост в развитието на заболяването.
2. Когато групите пациенти, подложени на фармакотерапия, са хетерогенни и само за относително малка част от тях, фармакотерапията ще бъде ефективна.

Рандомизираните проучвания могат да бъдат отворени или слепи (маскирани). Рандомизирано проучване се счита за открито, ако и пациентът, и лекарят веднага след рандомизацията научат какъв тип лечение ще се използва при този пациент. При сляпо проучване пациентът не е информиран за вида на използваното лечение и този момент се обсъжда с пациента предварително при получаване на информирано съгласие за изследването. Лекарят ще знае коя опция за лечение ще получи пациентът след процедурата за рандомизиране. При двойно-сляпо проучване нито лекарят, нито пациентът знаят коя интервенция се използва при конкретен пациент. При тройно-сляпо проучване пациентът, лекарят и изследователят (статистикът), които обработват резултатите от изследването, не са наясно с вида на интервенцията.

Експертите, занимаващи се с рандомизирани проучвания, отбелязват техните трудности. Един от сериозни проблеми- сложността на подбора на пациенти (обикновено в проучвания, колкото и големи да са те, могат да бъдат включени само 4-8% от пациентите от цялата популация с това заболяване). Това води до намаляване на обобщаемостта на резултатите към популацията, т.е. доказаните в проучването резултати могат да бъдат разширени само до пациенти, идентични по своите характеристики с тези, включени в рандомизирани проучвания. Следователно резултатите от една клинична практика не винаги могат да бъдат препоръчани за използване в други условия без проверка от ново пилотно проучване. Трябва да се отбележи, че самият принцип на рандомизирани проучвания не изключва възможността за грешни резултати в анализа и възможността за статистически манипулации.

Резултатите от няколко рандомизирани проучвания по даден проблем могат да бъдат обединени. Количественият анализ на комбинираните резултати от няколко клинични изпитвания на една и съща интервенция се нарича мета-анализ. Чрез увеличаване на размера на извадката, мета-анализът осигурява повече статистическа мощ от всяко едно проучване. Важно е обаче да запомните, че неправилно проведен мета-анализ може да бъде подвеждащ поради липсата на съпоставимост на групите пациенти и условията на лечение в различни проучвания.

RCTs са "златният стандарт" в медицинските изследвания. Тази разпоредба обаче е вярна само за определени видове клинични въпроси. Обикновено всички тези въпроси се отнасят до интервенции, обикновено терапевтични или предпазни мерки. Въпреки това, трябва да се помни, че дори когато медицински интервенции(и особено ако не се провеждат) RCT имат редица важни недостатъци.

Провеждането на RCT е скъпо и отнема много време, следователно на практика:
много проучвания или изобщо не се провеждат, или се провеждат върху твърде малка група пациенти или за твърде кратък период от време;
повечето тестове се плащат от големите изследователски институти, университети, държавни или фармацевтични компании, които в крайна сметкадиктуват посоката на изследване;
заместващи крайни точки (непреки мерки за оценка) често се използват вместо клинични резултати.

Скрити системни грешки, които възникват по време на провеждането на RCT, могат да възникнат в резултат на следните причини:
несъвършена рандомизация
липса на рандомизация на всички пациенти, отговарящи на условията за проучването (изследователят включва само онези пациенти в проучването, които според него ще реагират добре на тази интервенция);
изследователите (срещу плана) са наясно в коя група е даден пациент (т.е. не се извършва заслепяване).

Ясна оценка на една променлива (напр. ефект на лекарството спрямо плацебо) в добре дефинирана група пациенти (напр. жени в менопауза на възраст 50-60 години)
Проспективно проектиране (т.е. данните се натрупват, след като решите да проведете проучване)
Хипотетично-дедуктивен подход (т.е. опит за фалшифициране, а не за потвърждаване на собствена хипотеза;)
Потенциално елиминиране на грешка чрез сравняване на две иначе идентични групи
Възможност за последващ мета-анализ (комбиниране на количествени резултати от няколко подобни проучвания).

Обобщавайки казаното, трябва да се отбележи, че към момента рандомизираните контролирани (проспективни) проучвания с двоен или троен сляп контрол се считат за „златен стандарт“ в световната практика. Тези изследвания принадлежат към така наречените изследвания от клас I. Тези опити и полученият мета-анализ трябва да се използват в медицинска практикакато източник на най-достоверна информация.

За да могат резултатите от проучвания, основани на доказателства, да бъдат приложени на практика, категориите пациенти, чието лечение е проучено, трябва да бъдат ясно описани. Читателите трябва да ги сравняват с пациентите, които трябва да лекуват. За решаването на този проблем е задължително подробно описание и стриктно спазване на критериите за включване на пациентите в изследването и изключване от него. Желателно е тези критерии да се оценяват със средствата, налични в ежедневната практика.

БИБЛИОГРАФИЯ

1 Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Мета-анализ срещу рандомизирани контролирани проучвания в интензивната медицина// Intens. Care Med. – 2000 – бр. 26. – С. 239-241.

2 Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse B.J. et al. Предварителен доклад: Ефект на енкаинид и флекаинид върху смъртността при рандомизирана супресия след миокарден инфаркт // N. Engl. Й. Мед.– 1989.– Кн. 321.– С. 406-412.

3 Graf J., Doig G.S., Cook D.J., Vincent J.-L., Sibbald W.J. Рандомизира, контролирани клинични изпитвания при сепсис: Подобрило ли се е методологичното качество с времето? // Крит. Care Med.– 2002.–Кн. 30, бр. 2.– С. 461-472.

4 Хили Д.П. Нови и нововъзникващи терапии за сепсис // Ann. Pharmacother.– 2002.– Кн. 36, бр. 4.– С. 648-654.

5 Hübert P.C., Cook D.J., Wells G., Marshall J. Дизайнът на рандомизирани клинични проучвания при критично болни пациенти // Chest.– 2002.– Vol. 121.– С. 1290-1300.

6 Kanji S., Devlin J.W., Piekos K.A., Racine E. Рекомбинантен човешки активиран протеин C, дротрекогин алфа (активиран): Нова терапия за тежък сепсис // Фармакотерапия.–2001.– Vol. 21, бр. 11.– С. 1389-1402.

7 Самородская И.В. Клинични проучвания: контролирани и рандомизирани // Новини на науката и технологиите. Сер. Лекарството. Проблем. Реанимация. Интензивна терапия. Анестезиология.– 2002.– бр.2.– С. 19-22.

8 Ступаков И.Н., Самородская И.В. Рандомизирани проучвания - проблеми и перспективи // Бюл. NTSSSH тях. A.N. Бакулева РАМН - 2001. - Том 2, бр. 5. - С. 12-15.

9 Болякина Г.К., Закс И.О. Примери за рандомизирани проучвания в интензивно лечение (въз основа на материалите на списание "Critical Care Medicine" // Новини на науката и технологиите. Сер. Медицина. Издание. Реанимация. Интензивно лечение. Анестезиология. - 2002. - № 2. - С. 22-28.

А.М.Раушанова

RKZ - medicinalyk zertteuler kezinde "altyn standard"

тү ин: Zhosparlangan експериментални sertteu mindet диаграми ol рандомизация zhүrgizu. Agylshyn tilinen "случаен" sozbe-soz audarylymy ol "Istelgen nemese tauekeldep saylauly, kezdeysok, retsiz" degen magynana bіldіredi. Клинични zertteu стандартни проекти рандомизирани bakylanbaly zertteu.

тү кошути отө zder:рандомизация bakylanbaly zertteu, рандомизация, "Altyn стандарт".

А.М. Раушанова

RCT - "златен стандарт" в медицинските изследвания.

Резюме:Задължително условие за добре проектирано експериментално изследване е да осигури рандомизация. Буквалният превод на английския „random“ означава „направен или избран на случаен принцип, случаен, разхвърлян“. Референтният дизайн на клиничните изпитвания е рандомизирано контролирано проучване.

ключови думи:рандомизирано контролирано проучване, рандомизация, "златен стандарт".

Рандомизацията е ключова концепция в анализа на медицинските данни.

Терминът "рандомизация" не се отнася до извадката, а до начина, по който е генерирана.

Като казваме, че група с даден размер е обикновена произволна извадка от по-голяма група, ние имаме предвид, че всички възможни проби с този размер се изтеглят с еднакви вероятности.

Като казваме, че третирането се присвоява на обекти на случаен принцип, имаме предвид, че вероятността за присвояване на всеки вид третиране е една и съща за всички обекти.

Необходимостта от рандомизация е посочена за първи път от R. Fisher.

Рандомизацията има три цели:

гарантира, че нашите предпочитания няма да повлияят на формирането на групи с различни видовеобработка

предотвратява опасността, свързана с избора въз основа на лични преценки

накрая, с произволно (рандомизирано) разпределение на леченията, най-строгият критик няма да може да каже, че групите пациенти са били третирани по различен начин поради нашите предпочитания.

Рандомизация в клинични проучвания

Да предположим, че лекарството трябва да бъде тествано в клинични изпитвания, за да се установи неговата ефикасност.

За това, например, на 50 пациенти се предписва лекарство, а на други 50 пациенти се предписва неутрално лекарство („сляпо“),

Нека по-нататък приемем, че пациентите се допускат до изпитвания последователно, за определен период от време, а не едновременно.

Нека разгледаме два метода за рандомизиране.

При първия метод се изисква избор на 50 различни числа между 1 и 100, като активното лекарство трябва да бъде предписано на тези от 100 пациенти, чиито номера попадат в този набор. Останалите 50 пациенти ще получат неутрално лекарство.

Този метод има два недостатъка. Първо, ако проучването трябваше да приключи преждевременно, тогава общият брой пациенти, приемащи активно лекарство, с голяма вероятност няма да бъде равен на броя на пациентите, приемащи неутрално лекарство.

Междувременно методите за статистическо сравнение губят чувствителност, ако размерите на извадката се различават.

Второ, ако клиничното състояние на пациентите, записани в един момент от време, се различава от това на пациентите, записани в друг момент от време, или ако лекарствените схеми се променят, въпреки рандомизацията, двете групи могат да се различават по типа на пациента или според правилата за приемане лекарства (вижте).

Вторият възможен метод за рандомизация няма недостатъците на първия.

Този метод независимо рандомизира пациентите, приети за кратки интервали от време, последователно в групи за лечение.

Да приемем, че десет пациенти влизат в изпитването всеки месец.

Разумно е да се разпределят произволно на пет пациенти един вид лечение и на други пет пациенти друг, като се повтаря произволното назначение всеки месец, когато пристигат нови партиди пациенти.

Изпълнението на тази процедура може да се извърши, например, като се използва таблица на произволни числа, генерирани в СТАТИСТИКА.

Ще преглеждаме с десет цифри от 0 до 9, тъй като изборът се прави от 10 пациенти. Означаваме десетия пациент с нула.

Ако започнем от петата колона, тогава първите пет различни числа ще бъдат 2, 5, 4, 8, 6. И така, от десет пациенти, вторият, петият, четвъртият, осмият и шестият пациент ще получат активното лекарство , а останалите - неутралното лекарство.

Продължавайки да разглеждаме таблицата, ще видим, че от следващите десет пациенти, първият, третият, петият, осмият и десетият ще приемат активното лекарство, а останалите ще приемат неутралното лекарство. Като използвате първите цифри в колона, можете да продължите да разглеждате вторите цифри в тази колона.

За всяка следваща група пациенти трябва да се получи нов набор от произволни числа, за да се избегнат отклонения, които могат да се появят поради скритата периодичност на типа пациенти или защото видът на лекарството скоро ще стане ясен на персонала на клиниката (не трябва да бъде известен на персонала в контакт с пациенти).

Специален случай на този метод е тестване върху двойки пациенти, когато единият от двамата пациенти получава активно лекарство, а другият получава неутрално лекарство.

В този случай рандомизацията е много лесна за извършване.

Първо, по някакъв начин, например, по азбучен ред на фамилните имена, един от двамата пациенти е отделен като първи.

Този избор трябва да бъде направен преди рандомизирането. След това, като се започне от всяко удобно място, едноцифрените числа се търсят в таблицата на произволните числа.

Ако числото е нечетно - 1, 3, 5, 7 или 9, тогава първият пациент приема активно, а вторият - неутрално лекарство. Ако числото е четно - 0, 2, 4, b или 8, активното лекарство се предписва на втория пациент.