Tipuri de studii clinice de medicamente. Randomizare în studiile clinice Studiile randomizate în medicină

), vom lua în considerare proceduri atât de importante pentru organizarea și desfășurarea studiilor clinice precum randomizarea și descoperirea codului.

Termenul " randomizare„vine din engleză. cuvintele aleatoriu (făcut sau alese la întâmplare, aleatoriu) și, în contextul cercetării clinice, denotă natura aleatorie a procesului de repartizare a subiecților în grupul(e) principal(e) și grup(e) de control. Utilizarea unei proceduri de randomizare oferă o bază statistică mai fiabilă pentru cuantificarea diferențelor dintre medicamentul(ele) de studiu și control și promovează o distribuție mai uniformă a factorilor de prognostic (cunoscuți și necunoscuți). În combinație cu procedura de orbire, randomizarea minimizează părtinirea (deviația non-aleatorie, unidirecțională a rezultatelor studiului de la valorile adevărate) asociată cu alocarea subiecților pe grupuri de tratament (deoarece asigură imposibilitatea unei alocări părtinitoare). Prin urmare, studiile randomizate sunt considerate mai bazate pe dovezi și mai informative decât cele fără o procedură de randomizare, iar studiile controlate randomizate dublu-orb sunt standardul de aur al dovezilor (clasa I). Procedura de randomizare în fiecare studiu clinic specific este fixată în prealabil de protocol, trebuie urmată cu strictețe, iar toate abaterile de la aceasta trebuie incluse în raportul de studiu (ca factori care afectează concluzia finală).

Principalele responsabilități ale investigatorului responsabil și ale co-investigatorilor autorizați legate de randomizare sunt specificate în clauza relevantă a ICH GCP:

4.7. Investigatorul ar trebui să adere la metodologia de randomizare în timpul studiului, dacă este cazul, și să se asigure că descoperirea codului are loc numai în conformitate cu protocolul. Dacă studiul este orb, investigatorul trebuie să înregistreze imediat și să explice sponsorului orice dezvăluire prematură a medicamentului (medicamentelor) investigat (de exemplu, dezvăluirea accidentală sau dezvăluirea din cauza unui eveniment advers grav).

Scopul principal al introducerii acestor cerințe (precum și randomizarea în sine) este combaterea erorii sistemice la nivelul cercetătorului. Evident, procedura de randomizare descrisă în protocol trebuie urmată cu strictețe, ca toate celelalte proceduri. Deoarece rezultatele întregului studiu pot fi puse sub semnul întrebării dacă procedura de randomizare este încălcată într-un singur loc clinic, este dificil de supraestimat importanța respectării instrucțiunilor prescrise pentru fiecare investigator individual. După cum știți, orice acțiune în cursul unui studiu clinic trebuie documentată cu atenție. Dezvăluirea prematură a unui cod de randomizare într-un studiu orb (adică obținerea de informații despre ce fel de tratament primește un anumit subiect) este un eveniment care afectează colectarea și evaluarea datelor, astfel încât cercetătorul trebuie să notifice imediat sponsorul (sau acestuia). reprezentanți), oferiți-i explicații exhaustive și apoi urmați instrucțiunile date. Dacă a avut loc o încălcare a codului din cauza nerespectării procedurilor convenite de către unul dintre co-investigatori, investigatorul responsabil ar trebui să efectueze instruire suplimentară a personalului (și să documenteze acest fapt în dosarul de studiu) pentru a preveni reapariția unei astfel de situații.

Întrebare răspuns
Care sunt tipurile de randomizare? Care sunt avantajele și dezavantajele lor?

Aloca randomizare fixă(simplu, bloc și stratificat), alocare dinamică(metoda „monedei asimetrice” și randomizare adaptivă). Cu randomizare fixă, pacientul este repartizat unui grup sau altui pe baza numerelor aleatorii obținute din tabele speciale sau generate cu ajutorul unui program de calculator. Simplu Randomizarea implică o distribuție echiprobabilă a subiecților în grupuri. Deci, dacă există două grupuri - principal și control, adică probabilitatea de a intra în grupul de tratament este egală cu probabilitatea de a cădea în grupul de control și este egală cu 50%. În acest caz, la o anumită etapă a studiului, poate apărea o diferență semnificativă în numărul de grupuri, un dezechilibru al grupurilor în funcție de vârstă, sex, severitatea bolii și alte semne. Metodă randomizare bloc ajută la realizarea unui echilibru mai mare între grupuri în ceea ce privește numărul de subiecți în fiecare moment al studiului - secvența de randomizare în acest caz este formată din blocuri de o lungime dată, în cadrul cărora se realizează distribuția aleatorie.

Exemplu secvența de randomizare finală pentru randomizarea în bloc a 16 subiecți (dimensiunea blocului este fixă) este prezentată în figură. „A” înseamnă distribuție către grupul A, „B” - către grupul B, lungimea blocului 4, probabilitatea distribuirii către unul sau altul în conformitate cu protocolul este de 50%. În acest exemplu, primul pacient randomizat va fi repartizat grupului A, al doilea și al treilea grupului B și așa mai departe până la 16 pacienți care se încadrează în grupul A. Cercetătorul nu are acces la secvența de randomizare și nu știe în care grupă se va încadra fiecare subiect următor.

Cu toate acestea, cu randomizarea blocurilor, cercetătorul poate prezice cărui grup va fi repartizat următorul subiect (dacă se cunoaște dimensiunea blocului, distribuțiile anterioare din bloc și unul dintre cele două grupuri din bloc are personal complet) - de exemplu , este evident că pacienții 7 și 8 din figură vor fi alocați grupului A dacă se știe că lungimea blocului este de 4, iar pacienții 5 și 6 au fost repartizați în grupa B. Pentru a evita această posibilitate, puteți utiliza definiție aleatorie dimensiunea blocului (folosind un generator de numere aleatoare) sau nu dezvăluie informații despre dimensiunea blocului dacă este fixă.

IMPORTANT!

Deși protocolul unui studiu clinic descrie principiul randomizării, probabilitatea de a se încadra într-unul sau altul, metoda tehnică utilizată pentru implementarea procedurii, protocolul nu trebuie să conțină detalii specifice care să permită investigatorului să prezică rezultatul randomizării pentru un anumit subiect (de exemplu, lungimea blocului în randomizarea blocurilor). Această cerință este cuprinsă în documentul ICH E9.

La randomizare stratificată (stratificată). sunt luate în considerare unul sau mai multe (de obicei nu mai mult de două) semne importante care pot afecta în mod semnificativ rezultatele tratamentului și, prin urmare, ar trebui să fie distribuite uniform între grupuri. Astfel de caracteristici pot fi sexul, vârsta, diagnosticul principal, principalul medicament al terapiei de bază (non-investigaționale), severitatea afecțiunii la internare etc. Acest lucru se face astfel încât probele individuale (grupele de tratament) formate în acest fel să fie reprezentative pentru populatie(dintre toți subiecții incluși în studiul clinic) privind principalii factori predictivi, cu alte cuvinte, ca fiecare grup de tratament să fie cât mai asemănător ca compoziție cu populația generală de subiecți acest studiu.

Metodă „monedă asimetrică” va permite realizarea unui echilibru mai mare între grupuri pe oricare indicator prin modificarea dinamică a probabilității includerii subiecților într-unul sau altul, în funcție de echilibrul curent al grupurilor pe un indicator dat. Astfel, pentru a realiza echilibrul actual al grupelor în ceea ce privește numărul de subiecți, se folosește următorul algoritm: atunci când un subiect este inclus în studiu, probabilitatea de a-l repartiza într-un grup cu un număr mai mic de participanți va fi mai mare decât 50% (de regulă, se folosește o probabilitate de 66,6%), iar dacă numărul de grupuri într-o anumită etapă este egal, atunci probabilitatea de distribuire la unul dintre cele două grupuri pentru subiectul următor este de 50%.

Metode randomizare adaptivă utilizat în proiectarea adaptivă a studiilor clinice, în care distribuția subiecților în grupuri se realizează în așa fel încât până la sfârșitul studiului, cel mai mare număr de subiecți a primit cel mai eficient (sau cel mai sigur) medicament sau doza de medicament de studiu.

În astfel de cazuri, probabilitatea de a repartiza pacienții într-un grup de tratament sau altul se modifică dinamic pe baza rezultatelor analizelor intermediare ale datelor. Există multe metode de randomizare adaptată la răspuns - de exemplu, metoda Randomized-Play-the-Winner, Modelul Utility-Offset, Modelul Maximum Utility.

Avantajul metodei câștig-câștig este că mai mulți pacienți vor fi alocați mai mulți tratament eficient. Dezavantajele acestei metode includ dificultatea calculării mărimii eșantionului; necesitatea ca rezultatele pentru fiecare subiect anterior să fie determinate înainte ca subiectul următor să fie inclus în studiu; dezvăluirea periodică sau continuă a datelor în studiile clinice în orb. Pentru a combate aceste deficiențe, automatizarea procesului de repartizare a pacienților în grupuri este utilizată prin dezvoltare softwareși cercetare în etape.

Atunci când se utilizează un model bazat pe beneficii ca metodă de randomizare adaptivă, probabilitatea de a repartiza un pacient într-unul sau altul grup este calculată pe baza frecvenței unui răspuns pozitiv la fiecare dintre opțiunile de tratament și a proporției de subiecți deja alocați acestui grup. .

În cazul randomizării adaptive folosind modelul de utilitate maximă, următorul pacient este întotdeauna repartizat grupului în care se observă o eficiență mai mare a tratamentului (sau, pe baza modelului, se presupune).

Cu toate acestea, există anumite dificultăți și particularități în aplicarea metodelor de randomizare adaptivă. Cu designul orb, este necesar, de exemplu, să se asigure dezvăluirea periodică sau continuă a datelor (deseori implicate în acest grup separat statisticieni „neblind”); viteza de analiză a datelor depinde de viteza de sosire a acestora, astfel încât următorul pacient poate fi randomizat înainte de a lua în considerare reacția subiectului anterior etc.

Întrebare răspuns
Care sunt principalele moduri practice implementarea randomizării în studiile clinice?

Randomizarea poate fi efectuată direct la locul clinic sau central. În primul caz, se folosește adesea metoda plicului. În acest caz, sponsorul (departamentul de statistică sau contractantul responsabil cu procedura de randomizare) furnizează investigatorului o serie de plicuri numerotate și sigilate, fiecare conținând unul dintre tratamentele comparate. Atunci când un pacient este inclus în studiu, investigatorul, conform protocolului, atribuie pacientului unul dintre aceste plicuri și, fără a-l deschide (în cazul unui design dublu-orb), eliberează medicamentul de studiu corespunzător numărului. a plicului. În caz de nevoie urgentă (de exemplu, gravă care pune viața în pericol efect secundar) cercetătorul are posibilitatea de a imprima plicul corespunzător și de a afla ce medicament a primit subiectul.

IMPORTANT!

În cazul dezvăluirii accidentale sau intenționate a codului de randomizare, cercetătorul trebuie să informeze imediat sponsorul despre aceasta, să precizeze în scris esența și motivul unei astfel de decizii/incident.

Ca avantaj al metodei plicului, trebuie remarcată autonomia relativă a cercetătorului în randomizarea pacientului, ceea ce exclude dependența de starea tehnică a liniilor de comunicare. Totuși, aceeași autonomie este și un dezavantaj - numărul de potențiali subiecți randomizați este limitat de numărul de plicuri disponibile, cercetătorul trebuie să se asigure că plicurile sunt depozitate în siguranță pentru a preveni accesul persoanelor neautorizate la ele, sponsorul trebuie să monitorizeze periodic depozitarea modul și starea plicurilor.

Recent, randomizarea centralizată printr-o anumită metodă a devenit larg răspândită. În acest caz, pentru a aloca subiectul oricărui grup de tratament, investigatorul furnizează (prin telefon, fax sau prin internet) informații de identificare și semnificative despre el (de obicei inițialele și vârsta/anul nașterii se referă la informații de identificare; informații semnificative). depinde de stratificarea aplicată - de exemplu, diagnosticul principal sau severitatea afecțiunii pe scara corespunzătoare) către departamentul responsabil cu procedura de randomizare. Ca răspuns, cercetătorul primește un mesaj despre grupa de tratament sau numărul pachetului de medicament (studiu dublu-orb) pentru acest pacient, pentru a evita erorile, informațiile verbale sunt duplicate prin fax sau e-mail. Dacă este necesară dezvăluirea codului, investigatorul transmite o solicitare departamentului de randomizare în conformitate cu instrucțiunile primite înainte de începerea studiului. Adesea, sistemele de comunicații telefonice complet automatizate - Interactive Voice Response System (IVRS) sau comunicații prin Internet - Interactive Web Response System (IWRS) sunt folosite pentru a implementa randomizarea centralizată. Avantajele metodelor centralizate de randomizare includ o protecție mai mare împotriva accesului neautorizat, primirea rapidă a informațiilor despre noii pacienți în baza de date a studiului, numărul condiționat nelimitat de potențiali pacienți randomizați în centrul de cercetare și o procedură de deschidere a codului mai simplificată. Dezavantajul este dependența de starea tehnică a comunicațiilor și echipamentelor.

IMPORTANT!

De obicei, atunci când se utilizează sisteme IVRS și IWRS, fiecărui membru autorizat al echipei de cercetare i se atribuie un cod unic de acces la sistem. Acest cod trebuie păstrat secret și nu împărtășit colegilor tăi. Dacă colegul tău din echipa de cercetare și-a uitat plicul acasă și cere ajutor, poți să faci singur randomizarea, dar nu-i da niciodată codul tău de acces. Acest lucru este important pentru documentarea adecvată și, dacă este necesar, pentru reproducerea procedurilor ulterioare (pistă de audit).

Întrebare răspuns
Care sunt tipurile de orbire ale studiilor randomizate?

Studiu deschis randomizat - atât pacientul, cât și medicul imediat după randomizare află despre ce tip de tratament va fi utilizat. Acest tip de studiu este de obicei utilizat în cazurile în care este foarte dificil sau etic nepractic să se creeze o imitație completă a intervenției de studiu (de exemplu, comparație tratament conservator edem cerebral cu decompresie chirurgicală).

Studiu randomizat single-orb - pacientul nu este informat despre tipul de tratament utilizat, iar acest punct este negociat cu pacientul în prealabil la obținerea consimțământului informat pentru studiu. Medicul va ști ce opțiune de tratament va primi pacientul după procedura de randomizare.

Studiu dublu-orb, randomizat - nici clinicianul, nici pacientul nu știu ce intervenție va fi utilizată. În cazurile în care un medicament de investigație trebuie pregătit pentru administrare ex tempore la locul clinic (de exemplu, diluat cu puțină soluție salină), cel puțin o persoană din echipa de investigație (implicată direct în prepararea soluției) va ști exact ce pacientul primește. De regulă, în astfel de cazuri, la sediul clinic sunt delegați doi monitori independenți ai studiilor clinice, dintre care unul verifică documentația doar a cercetătorilor „orbiti”, iar cel de-al doilea doar a celor „neorbiti”. Este extrem de important să înțelegem că secretul alocării pacienților pe grupuri de tratament este esențial pentru o evaluare imparțială atât a pacientului însuși, cât și a cercetătorului „orb” care îl observă asupra rezultatelor tratamentului, prin urmare, personalul „neorb” ar trebui să se supună nicio împrejurare nu-şi împărtăşesc informaţiile cu ai lor.colegi.

Studiu triplu-orb, randomizat - nici pacientul, nici medicul, nici statisticianul care prelucrează rezultatele studiului nu știe despre tipul de intervenție în fiecare dintre loturile comparate. În studiile cheie, un comitet independent de analiză a datelor este adesea înființat pentru a efectua evaluări intermediare de eficacitate și siguranță înainte ca baza de date să fie finalizată și închisă. Desigur, este important ca membrii comisiei să obțină datele deja descifrate, adică să știe ce tratament a primit fiecare dintre pacienți. În cazul unui studiu triplu-orb, un statistician independent „neorb” sau un grup de statisticieni este utilizat pentru a raporta comitetului. n

Alexander Alexandruk, Pavel Babich

Aloca randomizare fixă(simplu, bloc și stratificat), alocare dinamică(metoda „monedei asimetrice” și randomizare adaptivă). Cu randomizare fixă, pacientul este repartizat unui grup sau altui pe baza numerelor aleatorii obținute din tabele speciale sau generate cu ajutorul unui program de calculator. Simplu Randomizarea implică o distribuție echiprobabilă a subiecților în grupuri. Deci, dacă există două grupuri - principal și control, adică probabilitatea de a intra în grupul de tratament este egală cu probabilitatea de a cădea în grupul de control și este egală cu 50%. În acest caz, la o anumită etapă a studiului, poate apărea o diferență semnificativă în numărul de grupuri, un dezechilibru al grupurilor în funcție de vârstă, sex, severitatea bolii și alte semne. Metodă randomizare bloc ajută la realizarea unui echilibru mai mare între grupuri în ceea ce privește numărul de subiecți în fiecare moment al studiului - secvența de randomizare în acest caz este formată din blocuri de o lungime dată, în cadrul cărora se realizează distribuția aleatorie.

Imagine. Un exemplu de secvență de randomizare pentru randomizare în bloc.

Un exemplu de secvență de randomizare finală pentru randomizarea în bloc a 16 subiecți (dimensiunea blocului este fixă) este prezentat în figură. „A” înseamnă distribuție către grupul A, „B” - către grupul B, lungimea blocului 4, probabilitatea distribuirii către unul sau altul în conformitate cu protocolul este de 50%. În acest exemplu, primul pacient randomizat va fi repartizat grupului A, al doilea și al treilea grupului B și așa mai departe până la 16 pacienți care se încadrează în grupul A. Cercetătorul nu are acces la secvența de randomizare și nu știe în care grupă se va încadra fiecare subiect următor.

Cu toate acestea, cu randomizarea blocurilor, cercetătorul poate prezice cărui grup va fi repartizat următorul subiect (dacă se cunoaște dimensiunea blocului, distribuțiile anterioare din bloc și unul dintre cele două grupuri din bloc are personal complet) - de exemplu , este evident că pacienții 7 și 8 din figură vor fi alocați grupului A dacă se știe că lungimea blocului este de 4, iar pacienții 5 și 6 au fost alocați grupului B. Pentru a evita această posibilitate, puteți utiliza dimensiunea aleatorie a blocului determinarea (folosind un generator de numere aleatoare) sau să nu dezvăluie informații despre dimensiunea blocului dacă este fix.

Deși protocolul unui studiu clinic descrie principiul randomizării, probabilitatea de a se încadra într-unul sau altul, metoda tehnică utilizată pentru implementarea procedurii, protocolul nu trebuie să conțină detalii specifice care să permită investigatorului să prezică rezultatul randomizării pentru un anumit subiect (de exemplu, lungimea blocului în randomizarea blocurilor). Această cerință este cuprinsă în documentul ICH E9.

La randomizare stratificată (stratificată). sunt luate în considerare unul sau mai multe (de obicei nu mai mult de două) semne importante care pot afecta în mod semnificativ rezultatele tratamentului și, prin urmare, ar trebui să fie distribuite uniform între grupuri. Astfel de caracteristici pot fi sexul, vârsta, diagnosticul principal, principalul medicament al terapiei de bază (neinvestigaționale), severitatea afecțiunii la internare etc. Aceasta se face astfel încât probele individuale (grupele de tratament) astfel formate să fie reprezentative pentru populația generală (toți subiecții incluși în studiul clinic) în ceea ce privește principalii factori de prognostic, cu alte cuvinte, astfel încât fiecare grup de tratament să fie la fel de asemănătoare ca compoziție cu populația generală de studiu din acest studiu.

Metodă „monedă asimetrică” va permite realizarea unui echilibru mai mare între grupuri pe oricare indicator prin modificarea dinamică a probabilității includerii subiecților într-unul sau altul, în funcție de echilibrul curent al grupurilor pe un indicator dat. Astfel, pentru a realiza echilibrul actual al grupelor în ceea ce privește numărul de subiecți, se folosește următorul algoritm: atunci când un subiect este inclus în studiu, probabilitatea de a-l repartiza într-un grup cu un număr mai mic de participanți va fi mai mare decât 50% (de regulă, se folosește o probabilitate de 66,6%), iar dacă numărul de grupuri într-o anumită etapă este egal, atunci probabilitatea de distribuire la unul dintre cele două grupuri pentru subiectul următor este de 50%.

Metode randomizare adaptivă utilizat în proiectarea adaptivă a studiilor clinice, în care distribuția subiecților în grupuri se realizează în așa fel încât până la sfârșitul studiului, cel mai mare număr de subiecți a primit cel mai eficient (sau cel mai sigur) medicament sau doza de medicament de studiu.

În astfel de cazuri, probabilitatea de a repartiza pacienții într-un grup de tratament sau altul se modifică dinamic pe baza rezultatelor analizelor intermediare ale datelor. Există multe metode de randomizare adaptată la răspuns - de exemplu, metoda Randomized-Play-the-Winner, Modelul Utility-Offset, Modelul Maximum Utility.

Avantajul de a juca câștigătorul este că mai mulți pacienți vor primi un tratament mai eficient. Dezavantajele acestei metode includ dificultatea calculării mărimii eșantionului; necesitatea ca rezultatele pentru fiecare subiect anterior să fie determinate înainte ca subiectul următor să fie inclus în studiu; dezvăluirea periodică sau continuă a datelor în studiile clinice în orb. Pentru a combate aceste neajunsuri, se utilizează automatizarea procesului de repartizare a pacienților în grupuri prin dezvoltarea de software și cercetarea pas cu pas.

Atunci când se utilizează un model bazat pe beneficii ca metodă de randomizare adaptivă, probabilitatea de a repartiza un pacient într-unul sau altul grup este calculată pe baza frecvenței unui răspuns pozitiv la fiecare dintre opțiunile de tratament și a proporției de subiecți deja alocați acestui grup. .

În cazul randomizării adaptive folosind modelul de utilitate maximă, următorul pacient este întotdeauna repartizat grupului în care se observă o eficiență mai mare a tratamentului (sau, pe baza modelului, se presupune).

Cu toate acestea, există anumite dificultăți și particularități în aplicarea metodelor de randomizare adaptivă. Proiectarea oarbă necesită, de exemplu, dezvăluirea periodică sau continuă a datelor (de multe ori este implicat un grup separat de statisticieni „neorbiti” pentru aceasta); viteza de analiză a datelor depinde de viteza de sosire a acestora, astfel încât următorul pacient poate fi randomizat înainte de a lua în considerare reacția subiectului anterior etc.

PAGINI ALE SOCIETĂȚII NAȚIONALE DE FARMACOTERAPIE BAZATĂ PE DOVENTE

Studii clinice randomizate și studii observaționale: corelație în ierarhia dovezilor pentru eficacitatea medicamentelor

Serghei Iurievici Marțevici*, Natalia Petrovna Kuțișenko

Centrul de Cercetare de Stat pentru Medicină Preventivă Rusia, 101990, Moscova, Petroverigsky per., 10, clădirea 3

Articolul compară rolul studiilor randomizate controlate (RCT) și al studiilor observaționale în evaluarea eficacității și siguranței medicamentelor în domeniul cardiologiei. Se ajunge la o concluzie clară că RCT-urile sunt baza medicinei moderne bazate pe dovezi și că nu există nicio alternativă la acestea. Studiile observaționale efectuate conform ghidurilor moderne pot oferi informații despre eficacitatea medicamentului doar în absența datelor RCT.

Cuvinte cheie: studii randomizate controlate, studii observaționale, compararea conținutului de informații în evaluarea eficacității medicamentelor.

Pentru citare: Martsevich S.Yu., Kutișenko N.P. Studii clinice randomizate și studii observaționale: corelație în ierarhia dovezilor pentru eficacitatea medicamentelor. Farmacoterapia raţională în cardiologie 201 6;1 2(5):567-573. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Studii clinice randomizate și studii observaționale: raportul în ierarhia dovezilor privind eficacitatea medicamentelor

Serghei Yu. Martsevici*, Natalya P. Kutișenko

Centrul de Cercetare de Stat pentru Medicină Preventivă. Petroverigsky per. 10-3, Moscova, 1 01 990, Rusia

Rolul studiilor randomizate controlate (RCT) și al studiilor observaționale în evaluarea eficacității și siguranței medicamentelor pentru cardiologie este comparat în articol. Se ajunge la concluzia clară că RCT-urile sunt baza medicinei moderne bazate pe dovezi și că nu au nicio alternativă. Studiile observaționale efectuate cu respectarea regulilor moderne pot fi o sursă de informații cu privire la eficacitatea medicamentelor doar în absența datelor din RCT.

Cuvinte cheie: studii randomizate controlate, studii observaționale, compararea caracterului informativ în evaluarea eficacității medicamentelor.

Pentru citare: Martsevich S.Yu., Kutișenko N.P. Studii clinice randomizate și studii observaționale: raportul în ierarhia dovezilor privind eficacitatea medicamentelor. Farmacoterapia Raţională în Cardiologie 201 6; 12(5):567-573. (In rusa). DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Introducere

Necesitatea de a dovedi efectul pozitiv al unui medicament sau tratament în legătură cu rezultatul unei anumite boli, precum și siguranța utilizării acestui medicament sau tratament, este baza medicinei moderne. Cu toate acestea, nu a fost întotdeauna cazul. Multă vreme, principala metodă de probă în medicină a fost așa-numita experiență clinică. Acest lucru s-a datorat parțial faptului că multe dintre medicamentele utilizate (de exemplu, nitroglicerina) au avut un efect rapid și evident, pe care practicianul l-ar putea urmări cu ușurință în practica de zi cu zi.

Generalizarea experienței clinice, mai ales dacă a fost făcută de oameni cu autoritate în medicină, este adesea falsă.

Primite: 21,1 0,201 6 Acceptate: 24,1 0,201 6

trăit în baza metodelor de tratament obligatorii. Așa că, de exemplu, cu doar 70 de ani în urmă, clasicii terapiei ruse au scris despre tratamentul infarctului miocardic: „Odihna completă și odihna la pat trebuie efectuate strict și pentru o lungă perioadă de timp. Cu o imagine severă pronunțată a bolii, pacientul trebuie să se întindă timp de 2-3 luni. Experiența a arătat că o astfel de repaus prelungit reduce mortalitatea prin infarct miocardic...”. Rețineți că autorii care susțin un efect atât de favorabil al odihnei asupra rezultatului bolii nu se referă la niciun studiu care să fi dovedit eficacitatea unei astfel de terapii.

Conștientizarea faptului că bolile cardiovasculare moderne (și nu numai cardiovasculare) se desfășoară mult timp, trecând prin anumite stadii de dezvoltare timp de mulți ani, a condus la înțelegerea faptului că medicamentele care sunt utilizate pentru o lungă perioadă de timp sunt necesare pentru a trata astfel de boli. .

nici. Pentru a evalua efectul acestor medicamente, a devenit necesar să se dovedească efectul lor asupra rezultatelor bolii. Evident, experiența clinică în acest scop a fost absolut inaplicabilă. Era nevoie de generalizarea experienței clinice, de prelucrare a datelor acumulate etc.

studii observaționale

Experiența clinică a fost înlocuită cu așa-numitele studii observaționale. Caracteristica lor principală este absența intervenției controlate active din partea medicului. Principalele tipuri de studii observaționale: studii de cohortă, studii caz-control, studii transversale. Descrierea caracteristicilor fiecăruia dintre aceste tipuri de studii depășește scopul acestei publicații. Studiile observaționale au jucat un rol în studiul medicamentelor, dar acest rol a fost foarte limitat. În ciuda faptului că studiile observaționale sunt foarte bune în urmărirea rezultatelor bolii, ele nu oferă întotdeauna un răspuns la întrebarea ce factori au influențat acest rezultat. Atribuirea unui efect pozitiv asupra rezultatului bolii oricărui medicament care a fost prescris în mod activ în astfel de studii a condus adesea la concluzii eronate, deoarece atât de mulți factori au acționat asupra rezultatului bolii și izolează printre ei efectul unui anumit medicament nu a fost întotdeauna posibil.

Un exemplu clasic este utilizarea medicamentelor antiaritmice pentru tratamentul infarctului miocardic acut. O experiență destul de lungă a numirii lor i-a convins de capacitatea lor de a elimina aritmiile. Cu toate acestea, studiul controlat ulterior CAST, care confirmă efectul antiaritmic al acestor medicamente, a infirmat complet posibilitatea efectului lor pozitiv asupra rezultatelor bolii. Mai mult, pacienții care au primit medicamente antiaritmice au murit semnificativ mai des decât pacienții care nu le-au primit. Rezultatele acestui studiu au schimbat complet practica clinică.

Studii controlate randomizate - baza medicinei bazate pe dovezi

Conștientizarea limitărilor evaluării acțiunii unui medicament în studiile observaționale a condus la înțelegerea că este necesar să se introducă principiul studiilor experimentale în știința clinică medicală, în mod firesc, fără a încălca interesele pacientului. Rezultatul a fost apariția așa-numitelor studii randomizate controlate (RCT). Există acum o dezbatere de lungă durată despre

cine și când a efectuat primul RCT în medicină. Un alt fapt este mai important: introducerea RCT-urilor a fost primul pas în transformarea medicinei clinice dintr-o artă într-o știință și a creat o știință separată, care a primit denumirea acum binecunoscută de „Medicina bazată pe dovezi”.

Descrierea principiilor de bază ale efectuării RCT-urilor nu este, de asemenea, scopul acestui articol, menționăm doar caracteristica lor principală: randomizarea vă permite să obțineți două (sau mai multe) grupuri de pacienți care sunt identice în ceea ce privește principalele caracteristici clinice, diferite. numai în faptul de a lua medicamentul studiat. Medicina modernă bazată pe dovezi consideră RCT-urile ca fiind cel mai înalt nivel de dovezi. S-a spus deja că RCT-urile pot respinge multe dintre principiile aparent evidente ale tratamentului. Un exemplu recent al unui astfel de RCT este studiul NORSTENT recent finalizat, care nu a reușit să demonstreze niciun beneficiu al stenturilor cu eluție medicamentoasă față de stenturile convenționale în ceea ce privește prognosticul pe termen lung. boala coronariană inimi, deși înainte de asta avantajele stenturilor moderne erau considerate incontestabile.

Trăsăturile caracteristice ale RCT-urilor notate mai sus au condus la faptul că în prezent, la introducerea de noi medicamente în practica clinică, luarea unei decizii cu privire la înregistrarea clinică a acestora și regulile de prescriere, în primul rând, rezultatele RCT-urilor efectuate cu aceste medicamente sunt luate ca o bază.

În ghidurile clinice moderne de mulți ani, a fost folosit așa-numitul sistem de rating, care permite fiecărei decizii clinice să atribuie o clasă de recomandări cu un anumit nivel de dovezi (dovezi). RCT-urile din acest sistem ocupă cele mai înalte niveluri - A sau B, în funcție de numărul de RCT efectuate și de credibilitatea datelor obținute în ele. Pe de altă parte, studiilor observaționale și, în primul rând, registrelor li se atribuie un rol mai modest. . De menționat că registrele din acest sistem de rating nu au apărut imediat, iar rezultatele obținute în ele au fost clasificate ca nivel scăzut de evidență - nivelul C. Spre deosebire de sistemul de rating european și autohton, acum câțiva ani, la crearea recomandările ACC / ANA (Colegiul American de Cardiologie / Asociația Americană a Inimii) au început să utilizeze un nivel mai ridicat de detaliere a sistemului de evidență, în timp ce starea registrelor, bine executată și analizată folosind metode și abordări statistice moderne, a crescut la nivelul B (B-NR, NR - studii nerandomizate, non-randomizate).

Desigur, RCT-urile nu sunt lipsite de anumite dezavantaje sau limitări, principala dintre acestea fiind selectivitatea ridicată a pacienților selectați pentru participare.

stiya in ele. În plus, RCT-urile au o perioadă de urmărire relativ scurtă, pe care mulți o consideră insuficientă pentru a identifica pe deplin proprietățile pozitive și negative ale medicamentului. Trebuie remarcat imediat că cele mai multe dintre limitările RCT citate mai jos în articol sunt caracteristice nu atât pentru RCT ca atare, ci pentru RCT individuale și depind în mare măsură de obiectivul stabilit în RCT, protocolul său, criteriile de includere a pacienților și metode de evaluare a principalelor şi efecte secundare droguri studiate. Datorită prezenței unor astfel de limitări, recent a existat o tendință de a opune RCT-urilor anumitor tipuri de studii observaționale, care, potrivit unor autori, sunt lipsite de o serie de deficiențe ale RCT.

După cum sa menționat deja, limitarea principală a RCT este selectivitatea pacienților incluși în acestea. Unii autori susțin că o selecție atât de strictă a pacienților în RCT duce la faptul că aceștia includ pacienți „rafinați”, cu care medicul îi întâlnește rar în practică reală. Trebuie remarcat faptul că acest neajuns este relativ. Desigur, extinderea criteriilor de excludere din RCT face ca rezultatele acestuia să fie mai predictibile și mai bine interpretate, iar această tehnică, din păcate, a fost din ce în ce mai folosită în ultimii ani. Cu toate acestea, multe RCT mari (de exemplu, studiul ISIS-4, care a inclus mai mult de 58.000 de pacienți cu suspiciune de infarct miocardic acut) au avut puține criterii de excludere și, prin urmare, rezultatele lor sunt aplicabile unei populații mult mai largi de pacienți decât rezultatele acestora. ECR unde criteriile de excludere sunt numeroase. Principalul lucru de reținut este unul dintre principiile de bază ale medicinei bazate pe dovezi: rezultatele unui anumit RCT sunt aplicabile numai acelorași pacienți care au participat la acesta. Este o mare greșeală să generalizezi rezultatele unui RCT la o populație mai largă de pacienți (adică la pacienții care nu au fost incluși în acest RCT).

Un alt dezavantaj al RCT este perioada limitată de urmărire. Într-adevăr, durata unor RCT este scurtă. De exemplu, în studiul MERIT-HF, care a studiat efectul beta-blocantelor asupra rezultatelor insuficienței cardiace severe, perioada de urmărire a fost de 1 an. Această abordare este adesea motivată de dorința de a obține rapid un rezultat pentru un anumit medicament. Cu toate acestea, există RCT-uri în care perioada de observare a pacienților este mult mai lungă. Un exemplu este studiul ATLAS, care a inclus aproximativ aceiași pacienți ca și în studiul MERIT-HF, dar perioada de urmărire a fost deja de 39-58 de luni.

De asemenea, se crede că RCT-urile nu dezvăluie pe deplin efecte secundare medicamente și unele

reacțiile adverse pot fi detectate numai în timpul studiului de după punerea pe piață al medicamentului. Cu toate acestea, această opinie este eronată. Ca exemplu, este adesea citat un medicament precum cerivastatina (din grupul statinelor). Siguranța cerivastatinei în RCT nu a fost diferită de siguranța altor medicamente din acest grup, dar cu utilizarea clinică pe scară largă, s-a remarcat că atunci când a luat cerivastatina, acest lucru a apărut potențial mult mai des decât atunci când luați alte statine. complicatie fatala precum rabdomioliza. Cu toate acestea, baza de dovezi pentru acest medicament a fost extrem de mică, după cum s-a dovedit, au fost efectuate doar 2 RCT cu acesta, care au inclus doar aproximativ 1000 de pacienți, iar perioada de urmărire a fost foarte scurtă.

Trebuie remarcat faptul că nu toate RCT-urile urmăresc să identifice toate efectele secundare ale unui medicament (deși toate efectele secundare din RCT-uri sunt strict înregistrate în conformitate cu regulile GCP). Există, de asemenea, exemple opuse, când RCT includ așa-numitele obiective de siguranță împreună cu obiectivul primar de eficacitate. Exemple sunt RCT-urile mari care au fost efectuate cu anticoagulante orale mai noi.

Majoritatea experților în medicina bazată pe dovezi consideră că evenimentele adverse specifice medicamentului (EA) pot fi detectate numai în RCT, cu condiția ca protocoalele unor astfel de studii să stabilească un astfel de obiectiv. Acest lucru se explică prin faptul că numai în RCT este posibil să se judece cu un grad ridicat de certitudine relația dintre EA identificat și medicamentul luat. Un exemplu sunt aceleași studii cu noi anticoagulante orale.

Este imposibil să nu menționăm un alt factor important care trebuie luat în considerare atunci când se evaluează rezultatele RCT și semnificația lor practică: diferite RCT au o calitate foarte diferită. Aceasta se referă la corectitudinea alegerii numărului de pacienți incluși, determinarea obiectivelor primare și secundare, protocolul general al studiului, alegerea medicamentului de comparație etc. Prin urmare, valoarea probatorie a diferitelor RCT poate varia foarte mult, Adeseori, erorile metodologice evidente ale unui anumit RCT conduc la faptul că concluziile făcute de cercetători devin neconvingătoare.

În tabel. Tabelul 1 prezintă principalele diferențe dintre RCT și studiile observaționale în ceea ce privește posibilitatea evaluării eficacității unui medicament.

Sunt întotdeauna necesare studii randomizate controlate pentru a dovedi eficacitatea unui medicament?

În ciuda faptului că RCT-urile sunt „standardul de aur” al medicinei bazate pe dovezi, este departe de a fi întotdeauna necesar să se dovedească efectul unui medicament.

Tabelul 1. Comparația dintre studiile controlate randomizate și studiile observaționale pentru a evalua efectul medicamentelor

Parametru Studii clinice randomizate Studii observaționale

Rigurozitatea protocolului Tipul de studiu experimental. Randomizarea, de regulă, permite reducerea la minimum a influenței factorilor de confuzie și izolarea efectului intervenției (medicament)

Reprezentativitatea eșantionului Pacienții incluși nu sunt întotdeauna tipici practicii clinice de rutină, dar acest lucru depinde de rigoarea criteriilor de includere/excludere.Eșantionul este de obicei mult mai reprezentativ, dar asta depinde de alegerea cohortei de pacienți. Utilizarea registrelor crește reprezentativitatea eșantionului

Controlul aderenței la tratament Ridicat. Posibilitate de utilizare a metodelor directe Scăzut dacă nu sunt utilizate metode suplimentare (chestionar)

Evaluarea rezultatelor tratamentului pe termen lung Limitat de durata RCT, de regulă, durata tratamentului este mai mică decât în ​​studiile observaționale.Durata de observație, în principiu, nu este limitată în niciun fel. Este necesar controlul uzurii (nu întotdeauna ușor de implementat)

Evaluarea efectelor secundare este mult mai precisă datorită monitorizării mai atente a pacienților și a capacității de a stabili o relație cu medicamentul studiat. Nu permite întotdeauna depistarea reacțiilor adverse rare și a efectelor secundare care se manifestă prin tratament de lungă durată Uneori permite detectarea reacțiilor adverse care nu au apărut în RCT (datorită urmăririi mai lungi și a unui număr mai mare de pacienți cu patologii comorbide)

Nota interacțiuni medicamentoase Nu este întotdeauna posibil datorită criteriilor stricte pentru terapia concomitentă Oferă o oportunitate largă de studiu, dar nu este întotdeauna ușor să se stabilească o relație cauzală

Complexitatea implementării Cost ridicat de implementare. Necesită pregătire îndelungată. Relativ ieftin. Vă permite să obțineți rapid rezultate.

Evaluarea efectului medicamentului în diferite subgrupe Posibil dacă este planificat în avans Posibil, dar rezultatele pot fi invalide din cauza influenței factorilor de confuzie

vor fi efectuate. În primul rând, acest lucru se aplică medicamentelor utilizate pentru tratarea bolilor răspândite, care au un efect rapid și distinct. Medicina modernă cunoaște o serie de medicamente cu care nu s-au efectuat niciodată RCT, dar de a căror eficacitate nimeni nu se îndoiește (aparțin clasei de recomandări I). Un exemplu este antibioticul penicilina, a cărui utilizare la începutul anilor 40. a permis reducerea mortalității extrem de ridicate în pneumonia lobară de peste 2 ori. În domeniul cardiologiei, astfel de exemple sunt practic absente, unul dintre puținele exemple în acest domeniu este metoda de defibrilare, pentru a dovedi a cărei eficacitate nu s-a pus niciodată problema necesității unui RCT. Medicamente utilizate pentru prevenire (atât primare, cât și secundare) boala cardiovasculara, necesită utilizare pe termen lung, efectul lor nu este atât de evident și nu întotdeauna lipsit de ambiguitate la toți pacienții. Eficacitatea lor poate fi dovedită doar prin compararea probabilităților de evenimente adverse în grupul principal și grupul de control, pentru care sunt necesare RCT. Un exemplu este studiul anticoagulantelor orale în prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții cu fibrilație atrială.

Situațiile sunt acceptabile atunci când efectuarea RCT este în principiu imposibilă din mai multe motive (Tabelul 2), în astfel de cazuri nu există altă cale de ieșire decât să se consulte datele registrelor mari și să încerce să evalueze eficacitatea reală a medicamentului (inclusiv eficacitate comparativă) cu ajutorul lor. Un exemplu de astfel de abordare este încercarea de a evalua rol contemporan beta-blocante în tratamentul bolii coronariene, în special la pacienții care au suferit infarct miocardic acut. Relevanța acestei abordări este dictată de faptul că principalele studii efectuate cu beta-blocante au fost efectuate cu destul de mult timp în urmă, când nu existau inhibitori ai ECA, nu erau utilizate statine, tromboliza și metode invazive de revascularizare. Se pune o întrebare firească dacă beta-blocantele în condiții moderne afectează rezultatul bolii în același mod ca și în RCT-urile efectuate cu 30-40 de ani în urmă. Din punct de vedere științific, această problemă ar putea fi rezolvată doar cu ajutorul unui nou RCT, dar acest lucru este imposibil, în primul rând din motive etice.

Îmbunătățirea metodologiei de realizare a studiilor observaționale

Studiile observaționale moderne, în primul rând, registrele încearcă să le folosească pe deplin proprietăți pozitive, pentru inceput,

posibilitatea includerii unui număr imens, corespunzător practicii clinice reale, practic nelimitat de pacienți și o perioadă aproape la fel de nelimitată de observare a acestora. Cu toate acestea, niciunul nu scutește studiile observaționale de principalul lor dezavantaj - prezența așa-numiților factori de părtinire. Recent, au apărut o serie de metode (regresia logistică, o scală de nivelare a predispoziției la tratament, așa-numita metodă de „potrivire a scorului înclinației” pentru identificarea pacienților care au aceleași indicații pentru prescrierea unui anumit medicament). Acest lucru permite, în cadrul cohortelor de pacienți incluse în studiile observaționale, să se formeze grupuri care nu diferă în ceea ce privește indicatorii de bază, dar diferă în ceea ce privește dacă medicamentul de interes pentru cercetători a fost sau nu prescris. Utilizarea unor astfel de metode face posibilă efectuarea așa-numitei „pseudorandomizare” și, așa cum ar fi, imitarea RCT-urilor. Acest lucru i-a determinat chiar pe unii cercetători la concluzia că aceste tipuri de studii observaționale ar putea înlocui RCT-urile sau cel puțin le-ar diminua rolul în medicina bazată pe dovezi.

Cu toate acestea, pe lângă o anumită imperfecțiune tehnică, toate aceste metode au o limitare foarte semnificativă: nu există niciodată o certitudine că ar putea lua în considerare toți factorii care influențează evoluția bolii și, în consecință, acest lucru nu ne permite să concluzionăm că rezultatul obţinut a fost obţinut datorită acţiunii medicamentului de interes.medicament.

Întrebările nerezolvate în studiile randomizate controlate pot fi abordate în studii observaționale?

Un bun exemplu al unei astfel de formulări a întrebării în cardiologia modernă este dezbaterea despre care dintre cele trei noi anticoagulante orale care au apărut recent - dabigatran, rivaroxaban sau apixaban (recent li s-a adăugat un al patrulea medicament, edoxaban) este mai mult. eficient si mai sigur. Fiecare dintre aceste medicamente a fost studiat într-un RCT amplu în comparație cu warfarina anticoagulantă standard. Fiecare dintre aceste medicamente a arătat un efect pozitiv asupra probabilității obiectivului primar, care a fost aproape același în toate aceste RCT. Cu toate acestea, comparații directe între noile anticoagulante orale nu au fost efectuate în ECR (este puțin probabil ca astfel de studii să fie făcute vreodată din motive pur etice). Prin urmare, este practic imposibil să răspundem la întrebarea care dintre cele 3 noi anticoagulante orale este mai eficient și mai sigur din punctul de vedere al medicinei bazate pe dovezi.

Se încearcă acest lucru prin studii observaționale, în principal ale registrelor mari. De exemplu, un astfel de studiu susține că dabigatranul și apixabanul sunt cele mai eficiente în reducerea riscului de deces și sângerare în comparație cu warfarina. Din punctul nostru de vedere, astfel de încercări sunt în mod evident sortite eșecului din cauza imposibilității de a lua în considerare pe deplin toți așa-zișii factori de intervenție (Tabelul 1). În termeni mai simpli, putem spune că în practica clinică reală, fiecare medic are propriile preferințe în alegerea fiecăruia dintre aceste medicamente (factorul cel mai greu de luat în considerare), regimul de prescripție a acestora în funcție de instrucțiuni oficiale variază (frecvența internării, ținând cont de gradul de afectare a funcției renale). Prin urmare, într-un studiu observațional, este extrem de dificil să se obțină grupuri complet comparabile de pacienți (chiar folosind abordări statistice speciale), care diferă doar în ce dintre noile anticoagulante orale au fost prescrise. În consecință, compararea acestor medicamente în ceea ce privește efectul lor asupra rezultatelor pe termen lung ale bolii într-un studiu observațional nu va fi niciodată complet corectă. Apropo, autorii unor astfel de studii, de regulă, înregistrează clar aceste fapte, recunoscând limitările unor astfel de analize.

Care este rolul actual al cercetării observaționale?

În primul rând, este necesar să răspundem la întrebarea dacă toate studiile observaționale îndeplinesc anumite standarde de calitate (există și pentru ele). În primul rând, ne referim la reprezentativitatea eșantionului inclus în astfel de studii. Eșantionul cel mai reprezentativ poate fi furnizat de registrele moderne, care au și anumite cerințe, dar descrierea lor depășește domeniul de aplicare al acestei publicații. Remarcăm doar că în ultima perioadă a existat tendința de a apela registre de baze de date, care apar din ce în ce mai mult în diverse domenii ale medicinei. În acest sens, trebuie subliniat că un registru și o bază de date nu sunt același lucru. Registrul este înțeles ca „un sistem organizat care utilizează metode de cercetare observațională pentru a colecta date uniforme (clinice etc.) și care servește unui scop științific, clinic sau organizațional și metodologic predeterminat”. Prin urmare, atunci când planifică, de exemplu, să studieze orice medicament mai detaliat în registru, ei plănuiesc în avans (în cadrul practicii clinice reale) să asigure controlul asupra efectului său clinic, siguranței și aderării la aportul său (pentru aceasta , este posibil de utilizat

Tabelul 2: Situații în care se efectuează un studiu observațional pentru a evalua efectul medicamentului este posibil/necesar în absența unor studii randomizate controlate

Situație Exemplu Comentariu

Când un medicament nou creat este solicitat din punct de vedere clinic și are un efect pronunțat, distinct și rapid.Utilizarea penicilinei pentru tratamentul pneumoniei lobare. Permis să reducă mortalitatea de 2 sau mai multe ori Efectuarea unui RCT ulterioară părea inadecvată și lipsită de etică. Au fost necesare studii observaționale pentru a evalua siguranța medicamentului

Când RCT nu sunt posibile în principiu Utilizarea medicamentelor cardiovasculare la femeile însărcinate Nevoia de informații privind eficacitatea și siguranța este foarte mare. Eficacitatea și siguranța ar trebui evaluate în studii observaționale (registre)

Când rezultatele RCT anterioare sunt depășite Utilizarea beta-blocantelor la pacienții cu infarct miocardic Terapia de bază pentru infarctul miocardic s-a schimbat semnificativ în ultimii 30 de ani inhibitori ai ECA, angioplastie). Efectuarea de noi RCT cu beta-blocante nu este etică. Rezultat: evaluarea acțiunii beta-blocantelor în condiții moderne în cadrul registrelor

Când apare o ipoteză cu privire la noi indicații pentru utilizarea unui medicament deja înregistrat și a unui medicament utilizat pe scară largă Utilizarea acidului ursodeoxicolic pentru a spori efectul statinelor În studiul RAKURS s-a făcut o evaluare folosind metoda scorului de propensitate. Rezultatul trebuie confirmat cu un RCT

forme speciale). Bazele de date nu oferă o astfel de oportunitate, aderența la terapie în ele este de obicei evaluată în funcție de prescripții scrise, o astfel de abordare poate crea o imagine a aderenței care este foarte departe de cea reală.

Sarcinile principale ale registrelor moderne ca cea mai avansată formă de cercetare observațională sunt văzute în cele ce urmează. În primul rând, este obținerea așa-numitului „portret” al unui pacient tipic cu o anumită boală (sau o combinație a acestora), de exemplu. principalele caracteristici ale pacientului, inclusiv demografice, socioeconomice și clinice. Caracteristicile pacienților din diferite țări și diferite regiuni ale aceleiași țări pot varia semnificativ. Comparând „portretul” unui pacient obținut într-un anumit registru cu „portretul” unui pacient care a participat la un anumit RCT, putem concluziona modul în care pacienții reali corespund pacienților care au participat la un anumit RCT și, în consecință, concluzionam că în ce măsură rezultatele RCT sunt aplicabile pacienților incluși în registru. De exemplu, după analizarea registrelor rusești disponibile care includeau pacienți cu fibrilație atrială, s-a ajuns la concluzia că, în medie, pacienții ruși cu fibrilație atrială au o evoluție mai severă a bolii decât pacienții incluși în studiile care compară noile anticoagulante orale și warfarină. Pacienții incluși în studiul ROCKET-AF, în care warfarina a fost comparată cu rivaroxaban, au fost cele mai apropiate ca caracteristici de pacienții ruși.

În al doilea rând, registrele oferă informații neprețuite cu privire la aderarea la tratament. Acesta este ka-

Este determinată atât de aderarea medicilor la respectarea CG-urilor moderne, cât și de aderarea pacienților la tratamentul prescris de medici.

În al treilea rând, registrele fac posibilă urmărirea rezultatelor bolii și pentru o perioadă nedeterminată de timp. Desigur, este posibil să se evalueze influența diverșilor factori asupra rezultatelor bolii, inclusiv medicamentele, așa cum sa discutat mai sus. Cu toate acestea, o astfel de analiză ridică o serie de probleme metodologice (adesea de netrecut), mai ales atunci când se încearcă evaluarea nu a rolului oricărui medicament, ci de a compara mai multe medicamente între ele.

După cum sa discutat mai devreme, în unele situații RCT nu sunt posibile, în astfel de cazuri, registrele trebuie utilizate pentru a evalua eficacitatea medicamentului. Un bun exemplu de astfel de analiză este încercarea de a evalua rolul beta-blocantelor pentru tratamentul bolii coronariene în contextul actual. Bangalore S. și colab., în cadrul registrului REACH, au efectuat o pseudo-randomizare, au modelat un studiu randomizat și au concluzionat că rolul beta-blocantelor în condițiile moderne a devenit într-adevăr mai puțin semnificativ. Observăm, totuși, că autorii ghidurilor clinice moderne nu au reacționat în niciun fel la rezultatele acestor analize (și a mai multor analize similare), neconsiderându-le suficient de convingătoare pentru a reconsidera rolul beta-blocantelor în diferite forme boală cardiacă ischemică.

În al patrulea rând, registrele oferă posibilitatea de a efectua așa-numitele studii farmacoeconomice. Alături de documentația electronică, registrele devin una dintre cele mai importante surse de informații pentru efectuarea clinică și economică.

studii științifice care permit nu numai evaluarea eficacității și siguranța anumitor intervenții, ci și calcularea costurilor aplicării acestora. Este evident că efectuarea unor astfel de calcule face posibilă dezvoltarea unor tactici raționale pentru gestionarea pacienților, ținând cont de aspectele economice ale examinării și tratamentului efectuat.

Concluzie

Rezumând, observăm că RCT-urile moderne sunt baza medicinei moderne bazate pe dovezi, astăzi nu au nicio alternativă în ceea ce privește evaluarea efectului medicamentului. Absența RCT-urilor cu privire la orice problemă și înlocuirea lor cu date din studii observaționale reduce dramatic gradul de evidență.

importanța acestui sau acela fapt, care se reflectă în recomandările clinice sub forma unui nivel mai scăzut de evidență și a unei clase de recomandări.

Studiile observaționale, atunci când sunt efectuate conform regulilor stabilite, joacă un rol imens în evaluarea unui medicament, dar acest rol este fundamental diferit de rolul RCT.

UDC 614 (072).

A.M. Rauşanova

Universitatea Națională de Medicină din Kazahstan numită după. S.D. Asfendiyarova

O condiție prealabilă pentru un studiu experimental bine conceput este randomizarea. Traducerea literală din engleză „aleatoriu” înseamnă „făcut sau ales la întâmplare, aleatoriu, aleatoriu”. Designul de referință pentru studiile clinice este un studiu controlat randomizat.

Cuvinte cheie: randomizatcontrolat cercetare, randomizare, „standard de aur”.

Randomizat controlat studiu- modalitatea cea mai precisă de a identifica relațiile cauzale dintre tratament și rezultatul bolii, precum și de a determina eficiență economică tratament. Potrivit unor rapoarte, astăzi aproximativ 20% dintre articolele publicate în cele mai importante reviste medicale din lume conțin rezultatele unor studii randomizate. Randomizarea este înțeleasă ca o procedură care asigură distribuirea aleatorie a pacienților în grupurile experimentale și de control. Trebuie subliniat faptul că randomizarea se realizează după ce pacientul este inclus în studiu în conformitate cu protocolul studiului clinic. Specialiștii care se ocupă de această problemă subliniază că separarea aleatoare, sau aleatorie, nu este sinonimă cu aleatorie, în care procesul de separare nu poate fi descris matematic. Randomizarea este considerată prost organizată atunci când pacienții sunt împărțiți în grupuri după istoricul medical, numărul poliței de asigurare sau data nașterii. Cel mai bine este să utilizați un tabel cu numere aleatorii, metoda plicului sau printr-o distribuție computerizată centralizată a opțiunilor de tratament. Din păcate, menționarea procesului de randomizare nu înseamnă că a fost efectuat corect. Foarte des, articolele nu indică metoda de randomizare, ceea ce pune sub semnul întrebării bunul design al studiului.

Unii cercetători preferă să aloce pacienții în subgrupe cu același prognostic înainte de a începe studiul și abia apoi să îi randomizeze separat în fiecare subgrup (randomizare stratificată). Corectitudinea randomizării stratificării nu este recunoscută de toată lumea.

În studiile randomizate controlate (RCT), participanții sunt repartizați aleatoriu în grupuri folosind un proces similar cu aruncarea monedelor. Unii pacienți se încadrează în grupul experimental (de exemplu, tratament), iar alții - în grupul de control (de exemplu, în grupul care primește placebo). Ambele grupuri sunt urmărite în timp și analizate pentru rezultatele formulate la începutul studiului (de exemplu, rezultat fatal, infarct miocardic, concentrație de colesterol seric etc.). Deoarece, în medie, grupurile sunt identice (cu excepția intervenției date), în teorie orice modificare a rezultatelor ar trebui să se datoreze intervenției care este studiată. Cu toate acestea, în practică lucrurile nu sunt atât de lin.

Studiile pot fi un singur centru sau multicentric. Într-o singură instituție medicală, este foarte dificil să se formeze un eșantion omogen pentru toți indicatorii de prognostic (un singur centru) într-un timp scurt; prin urmare, studiile includ adesea mai multe instituții (studii multicentre) centre medicale. Cu toate acestea, studiile clinice multicentrice mari sunt necesare în următoarele situații:

1. Când beneficiul tratamentului este mic sau greu de distins de variabilitatea naturală spontană a evoluției bolii.
2. Atunci când grupurile de pacienți supuși farmacoterapiei sunt eterogene și doar pentru o parte relativ mică a acestora, farmacoterapia va fi eficientă.

Testele randomizate pot fi deschise sau oarbe (mascate). Un studiu randomizat este considerat deschis dacă atât pacientul, cât și medicul imediat după randomizare află despre ce tip de tratament va fi utilizat la acest pacient. Într-un studiu orb, pacientul nu este informat despre tipul de tratament utilizat, iar acest moment este discutat cu pacientul în prealabil la obținerea consimțământului informat pentru studiu. Medicul va ști ce opțiune de tratament va primi pacientul după procedura de randomizare. Într-un studiu dublu-orb, nici medicul, nici pacientul nu știu ce intervenție este utilizată la un anumit pacient. Într-un studiu triplu-orb, tipul de intervenție nu este cunoscut de pacient, medic și cercetător (statistician) care prelucrează rezultatele studiului.

Experții care se ocupă cu studiile randomizate notează dificultățile acestora. Unul dintre probleme serioase- complexitatea selectării pacienților (de obicei în studii, oricât de mari ar fi aceștia, pot fi incluși doar 4-8% dintre pacienții din întreaga populație cu această boală). Aceasta conduce la o scădere a generalizării rezultatelor către populație, adică. rezultatele dovedite în studiu pot fi extinse doar la pacienți identici ca caracteristici cu cei incluși în studiile randomizate. Prin urmare, rezultatele unei practici clinice nu pot fi întotdeauna recomandate pentru utilizare în alte setări fără verificarea unui nou studiu pilot. Trebuie remarcat faptul că însuși principiul studiilor randomizate nu exclude posibilitatea unor rezultate eronate în analiză și posibilitatea manipulărilor statistice.

Rezultatele mai multor studii randomizate pe o anumită problemă pot fi reunite. Analiza cantitativă a rezultatelor combinate ale mai multor studii clinice ale aceleiași intervenții se numește meta-analiză. Prin creșterea dimensiunii eșantionului, meta-analiza oferă mai multă putere statistică decât orice studiu individual. Cu toate acestea, este important să ne amintim că o meta-analiză efectuată incorect poate induce în eroare din cauza lipsei de comparabilitate a grupurilor de pacienți și a condițiilor de tratament în diferite studii.

RCT-urile sunt „standardul de aur” în cercetarea medicală. Cu toate acestea, această prevedere este valabilă numai pentru anumite tipuri de întrebări clinice. De obicei, toate aceste întrebări se referă la intervenții, de obicei terapeutice, sau măsuri preventive. Cu toate acestea, trebuie amintit că chiar și atunci când interventii medicale(și mai ales dacă nu sunt efectuate) RCT-urile au o serie de dezavantaje importante.

Efectuarea RCT este costisitoare și consumatoare de timp, prin urmare, în practică:
multe studii fie nu sunt efectuate deloc, fie sunt efectuate pe un grup prea mic de pacienți sau pentru o perioadă prea scurtă de timp;
majoritatea testelor sunt plătite în mare parte institute de cercetare, universități, companii guvernamentale sau farmaceutice care în cele din urmă dictează direcția cercetării;
Obiectivele surogat (măsuri indirecte de evaluare) sunt adesea folosite în locul rezultatelor clinice.

Erorile sistematice ascunse care apar în timpul desfășurării RCT pot apărea ca urmare a următoarelor motive:
randomizare imperfectă
lipsa randomizării tuturor pacienților eligibili pentru studiu (investigatorul include doar acei pacienți din studiu care, în opinia sa, vor răspunde bine la această intervenție);
anchetatorii (contra plan) știu în ce grup se află un anumit pacient (adică nu se efectuează orbirea).

Evaluarea clară a unei singure variabile (de exemplu, efectul medicamentului versus placebo) într-un grup bine definit de pacienți (de exemplu, femei aflate la menopauză cu vârsta cuprinsă între 50 și 60 de ani)
Proiectare prospectivă (adică datele sunt acumulate după ce decideți să efectuați un studiu)
Abordare ipotetic-deductivă (adică o încercare de a falsifica și nu de a confirma propria ipoteză;)
Eliminarea erorilor potențiale prin compararea a două grupuri altfel identice
Posibilitatea de meta-analiză ulterioară (combinând rezultatele cantitative din mai multe studii similare).

Rezumând cele spuse, trebuie menționat că în prezent, studiile randomizate controlate (prospective) cu control dublu sau triplu orb sunt considerate „standardul de aur” în practica mondială. Aceste studii aparțin așa-numitelor studii de clasă I. Aceste studii și meta-analiza rezultată ar trebui utilizate în practică medicală ca sursă a celor mai sigure informaţii.

Pentru ca rezultatele studiilor bazate pe dovezi să poată fi puse în practică, categoriile de pacienți al căror tratament a fost studiat trebuie descrise clar. Cititorii ar trebui să le compare cu pacienții pe care trebuie să-i trateze. Pentru a rezolva această problemă, este obligatorie o descriere detaliată și respectarea strictă a criteriilor de includere a pacienților în studiu și excluderea din acesta. Este de dorit ca aceste criterii să fie evaluate prin mijloacele disponibile în practica de zi cu zi.

BIBLIOGRAFIE

1 Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Meta-analysis versus randomized controlled trials in intensive care medicine// Intens. Care Med. – 2000 – Vol. 26. – P. 239-241.

2 Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse B.J. et al. Raport preliminar: Efectul encainidei și flecainidei asupra mortalității într-o suprimare randomizată după infarct miocardic // N. Engl. J. Med.– 1989.– Vol. 321.– P. 406-412.

3 Graf J., Doig G.S., Cook D.J., Vincent J.-L., Sibbald W.J. Randomizare, studii clinice controlate în sepsis: s-a îmbunătățit calitatea metodologică în timp? // Crit. Care Med.– 2002.–Vol. 30, nr 2.– P. 461-472.

4 Healy D.P. Terapii noi și emergente pentru sepsis // Ann. Pharmacother.– 2002.– Vol. 36, Nr. 4.– P. 648-654.

5 Hübert P.C., Cook D.J., Wells G., Marshall J. The design of randomized clinical trials in criticly ill patients // Chest.– 2002.– Vol. 121.– P. 1290-1300.

6 Kanji S., Devlin J.W., Piekos K.A., Racine E. Recombinant human activated protein C, drotrecogin alfa (activated): A novel therapy for severe sepsis // Pharmacotherapy.–2001.– Vol. 21, Nr. 11.– P. 1389-1402.

7 Samorodskaya I.V. Studii clinice: controlate și randomizate // Știri de știință și tehnologie. Ser. Medicamentul. Problema. Resuscitare. Terapie intensivă. Anestezie.– 2002.– Nr. 2.– P. 19-22.

8 Stupakov I.N., Samorodskaya I.V. Încercări randomizate - probleme și perspective // ​​Bull. NTSSSH-i. UN. Bakuleva RAMS.- 2001. - Volumul 2, nr 5. - S. 12-15.

9 Bolyakina G.K., Zaks I.O. Exemple de studii randomizate în terapie intensivă (pe baza materialelor revistei „Critical Care Medicine” // Știri de știință și tehnologie. Ser. Medicină. Problemă. Resuscitare. Terapie intensivă. Anestezie. - 2002. - Nr. 2. - P. 22-28.

A.M.Rauşanova

RKZ - medicinalyk zertteuler kezinde "altyn standard"

Tү yin: Zhosparlangan experimental sertteu mindet charts ol randomization zhүrgizu. Agylshyn tilinen "aleatoriu" sozbe-soz audarylymy ol "Istelgen nemese tauekeldep saylauly, kezdeysok, retsiz" degen magynana bіldіredi. Design clinic standard zertteu randomizat bakylanbaly zertteu.

Tү cerbi dinө zder: randomizare bakylanbaly zertteu, randomizare, „Altyn standard”.

A.M. Rauşanova

RCT - „standardul de aur” în cercetarea medicală.

Rezumat: Condiție obligatorie studiu experimental bine conceput este de a oferi randomizare. Traducerea literală a englezei „random” înseamnă „făcut sau ales la întâmplare, casual, dezordonat”. Designul de referință al studiilor clinice este un studiu controlat randomizat.

Cuvinte cheie: un studiu randomizat controlat, randomizare, „standardul de aur”.

Randomizarea este un concept cheie în analiza datelor medicale.

Termenul „randomizare” nu se referă la eșantion, ci la modul în care a fost generat.

Spunând că un grup de o dimensiune dată este un eșantion aleator simplu dintr-un grup mai mare, ne referim la faptul că toate eșantioanele posibile de această dimensiune sunt extrase cu probabilități egale.

Spunând că tratamentul este alocat obiectelor în mod aleatoriu, ne referim la faptul că probabilitatea de a atribui fiecărui tip de tratament este aceeași pentru toate obiectele.

Necesitatea randomizării a fost subliniată pentru prima dată de R. Fisher.

Randomizarea are trei obiective:

garantează că preferințele noastre nu vor influența formarea de grupuri cu tipuri variate prelucrare

previne pericolul asociat cu alegerea bazată pe judecăți personale

în cele din urmă, cu o distribuție aleatorie a tratamentelor, cel mai dur critic nu ar putea spune că grupurile de pacienți au fost tratate diferit din cauza preferințelor noastre.

Randomizare în studiile clinice

Să presupunem că un medicament trebuie testat în studii clinice pentru a-i stabili eficacitatea.

Pentru aceasta, de exemplu, la 50 de pacienți li se prescrie un medicament, iar altor 50 de pacienți li se prescrie un medicament neutru („manichin”),

Să presupunem în continuare că pacienții sunt admiși la studii în serie, pe o perioadă de timp, și nu simultan.

Să luăm în considerare două metode de randomizare.

În prima metodă, este necesară selectarea a 50 de numere diferite între 1 și 100, medicamentul activ trebuie prescris celor din cei 100 de pacienți ale căror numere se încadrează în acest set. Restul de 50 de pacienți vor primi un medicament neutru.

Această metodă are două dezavantaje. În primul rând, dacă studiul a trebuit să se încheie prematur, atunci numărul total de pacienți care iau medicament activ, cu o probabilitate mare nu va fi egal cu numărul de pacienți care iau un medicament neutru.

Între timp, metodele de comparare statistică își pierd din sensibilitate dacă dimensiunile eșantionului diferă.

În al doilea rând, dacă starea clinică a pacienților înrolați la un moment dat diferă de cea a pacienților înrolați la un alt moment în timp sau dacă regimurile de medicamente se modifică, în ciuda randomizării, cele două grupuri pot diferi în funcție de tipul de pacient sau în funcție de regulile de administrare. medicamente (vezi).

A doua posibilă metodă de randomizare nu are dezavantajele primei.

Această metodă randomizează în mod independent pacienții internați pe intervale scurte de timp, secvenţial, în grupurile de tratament.

Să presupunem că zece pacienți intră în studiu în fiecare lună.

Este rezonabil să se atribuie aleatoriu cinci pacienți un tip de tratament și alți cinci pacienți altul, repetând repartizarea aleatorie în fiecare lună pe măsură ce sosesc noi loturi de pacienți.

Implementarea acestei proceduri poate fi efectuată, de exemplu, folosind un tabel de numere aleatorii generate în STATISTICI.

Vom naviga după zece cifre de la 0 la 9, deoarece alegerea se face din 10 pacienți. Notăm al zecelea pacient cu zero.

Dacă începem de la a cincea coloană, atunci primele cinci numere diferite vor fi 2, 5, 4, 8, 6. Deci, din zece pacienți, celui de-al doilea, al cincilea, al patrulea, al optulea și al șaselea pacient i se va atribui medicamentul activ. , iar restul - medicamentul neutru.

Continuând să ne uităm la tabel, vom vedea că din următorii zece pacienți, primul, al treilea, al cincilea, al optulea și al zecelea vor lua medicamentul activ, iar restul vor lua medicamentul neutru. Folosind primele cifre dintr-o coloană, puteți continua să răsfoiți printre cele doua cifre din acea coloană.

Pentru fiecare grup ulterior de pacienți, ar trebui să se obțină un nou set de numere aleatorii pentru a evita distorsiunile care pot apărea din cauza periodicității ascunse a tipului de pacienți sau pentru că tipul de medicament va fi în curând clar pentru personalul clinicii (nu trebuie să fie cunoscut personalului în contact cu pacienții).

Un caz special al acestei metode este testarea pe perechi de pacienți, când unul dintre cei doi pacienți primește un medicament activ, iar celălalt primește un medicament neutru.

În acest caz, randomizarea este foarte ușor de realizat.

În primul rând, într-un fel, de exemplu, în ordinea alfabetică a numelor de familie, unul dintre cei doi pacienți este desemnat ca primul.

Această alegere trebuie făcută înainte de randomizare. Apoi, începând din orice loc convenabil, numerele cu o cifră sunt căutate în tabelul numerelor aleatorii.

Dacă numărul este impar - 1, 3, 5, 7 sau 9, atunci primul pacient ia un medicament activ, iar al doilea - un medicament neutru. Dacă numărul este par - 0, 2, 4, b sau 8, medicamentul activ este prescris celui de-al doilea pacient.